ARS-1620: Ένας πολλά υποσχόμενος νέος αναστολέας για μεταλλαγμένους καρκίνους KRAS

Σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύτηκε στοΚύτταρο,Οι ερευνητές έχουν αναπτύξει έναν ειδικό αναστολέα για το KRASG12C που ονομάζεται ARS-1602 που προκάλεσε υποχώρηση του όγκου σε ποντίκια.

«Αυτή η μελέτη παρέχει in vivo στοιχεία ότι το μεταλλαγμένο KRAS μπορεί να στοχευτεί επιλεκτικά και αποκαλύπτει ότι το ARS-1620 αντιπροσωπεύει μια νέα γενιά ειδικών για το KRASG12C αναστολέων με πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές δυνατότητες», σημείωσε ο επικεφαλής συγγραφέας, Matthew R Janes, PhD, από την Wellspring Biosciences στο Σαν Ντιέγκο, Καλιφόρνια και συνεργάτες.

Οι μεταλλάξεις KRAS είναι το πιο συχνά μεταλλαγμένο ογκογονίδιο και προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι περίπου το 30% των όγκων περιέχουν μεταλλάξεις RAS. Ειδικές μεταλλάξεις KRAS κυριαρχούν σε συγκεκριμένους τύπους όγκων. Για παράδειγμα, το KRASG12C είναι μια κυρίαρχη μετάλλαξη στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και βρίσκεται επίσης σε αδενοκαρκινώματα του παγκρέατος και του παχέος εντέρου.

Παρά τον επιπολασμό και τις δεκαετίες έρευνας που αναδεικνύουν το μεταλλαγμένο KRAS ως κεντρικό μοχλό ογκογένεσης και κλινικής αντίστασης, το μεταλλαγμένο KRAS είναι ένας επίμονος στόχος.

Μια ποικιλία στρατηγικών έχει προσπαθήσει να εντοπίσει μικρά μόρια που στοχεύουν το KRAS, αλλά είχαν ως αποτέλεσμα περιορισμένη καταστολή του KRAS στα κύτταρα. Αυτό παρακίνησε τους συγγραφείς να σχεδιάσουν μια ένωση για τη βελτίωση των ειδικών για το KRAS αναστολείς, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων KRASG12C 2 pocket (S-IIP) που συνδέονται και αντιδρούν με την δεσμευμένη στο GDP κατάσταση του KRAS, παγιδεύοντάς το σε μια ανενεργή διαμόρφωση.

Για να είναι αποτελεσματικός, ο αναστολέας πρέπει να έχει υψηλή ισχύ και κινητική ταχείας δέσμευσης. Πρέπει επίσης να έχει βέλτιστες φαρμακοκινητικές ιδιότητες για να διατηρεί την έκθεση και τη διάρκεια για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα ώστε να συλλαμβάνει την δεσμευμένη στο ΑΕΠ ανενεργή κατάσταση του KRAS που υφίσταται έναν γρήγορο κύκλο νουκλεοτιδίων.

Οι ερευνητές σχεδίασαν και συνέθεσαν το ARS-1620 με ιδιότητες που μοιάζουν με φάρμακα και βελτιωμένη ισχύ έναντι των ενώσεων πρώτης γενιάς. Η αποτελεσματικότητα και η κινητική μεταξύ των κυτταρικών σειρών με το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο στη συνέχεια αξιολογήθηκαν για να προσδιοριστεί εάν η κατάληψη στόχου για την αναστολή του KRAS-GTP σε όγκους ήταν επαρκής.

Αξιολογήθηκε η αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, καθώς και η πιθανότητα μη ειδικών αντιδράσεων που θα μπορούσαν να υποδεικνύουν την πιθανότητα τοξικότητας.

Τέλος, για την αξιολόγηση της κατάληψης στόχου in vivo, χορηγήθηκε από του στόματος ARS-1620 σε ποντικούς με καθιερωμένα μοντέλα υποδόριου ξενομοσχεύματος που έφεραν KRAS p.G12C ως εφάπαξ δόση ή καθημερινά για 5 ημέρες.

Οι ερευνητές ανέφεραν ότι το ARS-1620 ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου με τρόπο που εξαρτάται από τη δόση και το χρόνο με αξιοσημείωτη υποχώρηση του όγκου.

Σε πέντε μοντέλα ξενομοσχευμάτων κυτταρικών σειρών NSCLC σε ποντικούς, όλα τα μοντέλα ανταποκρίθηκαν μετά από δύο έως τρεις εβδομάδες θεραπείας και τέσσερα από τα πέντε εμφάνισαν σημαντική καταστολή της ανάπτυξης του όγκου. Επιπλέον, το ARS-1620 ήταν καλά ανεκτό χωρίς να παρατηρηθεί κλινική τοξικότητα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας.

«Συλλογικά, τα in vivo στοιχεία ότι το ARS-1620 είναι σε γενικές γραμμές αποτελεσματικό ως μεμονωμένος παράγοντας στα μοντέλα NSCLC παρέχει απόδειξη της ιδέας ότι ένα σημαντικό μέρος ασθενών με μεταλλάξεις p.G12C KRAS μπορεί να ωφεληθεί από θεραπείες που κατευθύνονται από το KRASG12C», δήλωσαν οι συγγραφείς.

Πρόσθεσαν ότι το ARS-1620 είναι ένας άμεσος αναστολέας μικρών μορίων KRASG12C που είναι ισχυρός, εκλεκτικός, βιοδιαθέσιμος από το στόμα και καλά ανεκτός.hy-u00418


Ώρα δημοσίευσης: 22 Μαΐου 2018
,
WhatsApp Online Chat!