Da de er under et stadigt stigende pres for at konkurrere i et udfordrende økonomisk og teknologisk miljø, må farmaceutiske og bioteknologiske virksomheder konstant innovere i deres F&U-programmer for at være på forkant med spillet.
Eksterne innovationer kommer i forskellige former og stammer fra forskellige steder - fra universitetslaboratorier til privatejede venturekapital-støttede startups og kontraktforskningsorganisationer (CRO'er). Lad os komme til at gennemgå nogle af de mest indflydelsesrige forskningstendenser, som vil være "hot" i 2018 og derefter, og opsummere nogle af de nøgleaktører, der driver innovationer.
Sidste år opsummerede BioPharmaTrendflere vigtige tendenserpåvirker den biofarmaceutiske industri, nemlig: en fremgang af forskellige aspekter af genredigeringsteknologier (hovedsageligt CRISPR/Cas9); en fascinerende vækst inden for immunonkologi (CAR-T-celler); et stigende fokus på mikrobiomforskning; en dybere interesse for præcisionsmedicin; nogle vigtige fremskridt inden for opdagelse af antibiotika; en voksende begejstring for kunstig intelligens (AI) til lægemiddelopdagelse/-udvikling; en kontroversiel, men hurtig vækst inden for medicinsk cannabis; og pharmas kontinuerlige fokus på at engagere sig i R&D-outsourcingsmodeller for at få adgang til innovationer og ekspertise.
Nedenfor er en fortsættelse af denne anmeldelse med flere aktive forskningsområder tilføjet til listen, og nogle udvidede kommentarer til tendenserne skitseret ovenfor - hvor det er relevant.
1. Adoption af kunstig intelligens (AI) af pharma og biotek
Med al hypen omkring kunstig intelligens i dag, er det svært at overraske nogen med denne tendens inden for farmaceutisk forskning. Det skal dog bemærkes, at AI-drevne virksomheder virkelig begynder at få indpas hos store pharma- og andre førende life science-aktører med masser af forskningspartnerskaber og samarbejdsprogrammer –herer en liste over nøgleaftaler indtil videre, ogherer en kort gennemgang af nogle bemærkelsesværdige aktiviteter i området "AI for drug discovery" i løbet af de sidste mange måneder.
Et potentiale af AI-baserede værktøjer er nu udforsket på alle stadier af lægemiddelopdagelse og -udvikling - fra forskningsdatamining og hjælp til målidentifikation og validering, til at hjælpe med at komme op med nye hovedforbindelser og lægemiddelkandidater og forudsige deres egenskaber og risici. Og endelig er AI-baseret software nu i stand til at hjælpe med at planlægge kemisk syntese for at opnå forbindelser af interesse. AI anvendes også til planlægning af prækliniske og kliniske forsøg og analyse af biomedicinske og kliniske data.
Ud over målbaseret lægemiddelopdagelse anvendes AI i andre forskningsområder, for eksempel i fænotypiske lægemiddelopdagelsesprogrammer - ved at analysere data fra screeningsmetoder med højt indhold.
Med et stort fokus for AI-drevne startups på opdagelse af små molekyler, er der også en interesse i at anvende sådanne teknologier til biologisk opdagelse og udvikling.
2. Udvidelse af det kemiske rum til udforskning af lægemidler
En vital del af ethvert lægemiddelopdagelsesprogram for små molekyler er hitudforskning - identifikation af de startpunktsmolekyler, som ville tage på en rejse mod succesfulde medicin (men sjældent overlever de denne rejse) - via adskillige optimerings-, validerings- og teststadier.
Nøgleelementet i hitudforskning er adgangen til et udvidet og kemisk forskelligartet rum af lægemiddellignende molekyler at vælge kandidater fra, især til at undersøge ny målbiologi. I betragtning af, at eksisterende sammensætningssamlinger i hænderne på pharma blev bygget delvist baseret på de små molekyle-designs rettet mod kendte biologiske mål, kræver nye biologiske mål nye designs og nye ideer i stedet for at genbruge alt for den samme kemi.
Efter dette behov opretter akademiske laboratorier og private virksomheder databaser over kemiske forbindelser langt ud over, hvad der er tilgængeligt i typiske lægemiddelvirksomheders sammensætninger. Eksempler inkluderer GDB-17 database med virtuelle molekyler indeholdende 166,4 milliarder molekyler ogFDB-17af 10 millioner fragmentlignende molekyler med op til 17 tunge atomer;ZINK– en gratis database med kommercielt tilgængelige forbindelser til virtuel screening, indeholdende 750 millioner molekyler, herunder 230 millioner i 3D-formater klar til docking; og en nylig udvikling af syntetisk tilgængeligt REadily AvailableLe (REAL) kemisk rum af Enamine — 650 millioner molekyler, der kan søges viaRIGTIG Space Navigatorsoftware, og337 millioner molekyler søgbare(ved lighed) hos EnamineStore.
En alternativ tilgang til at få adgang til nyt stoflignende kemisk rum til hitudforskning er at bruge DNA-kodet biblioteksteknologi (DELT). På grund af "split-and-pool" karakteren af DELT-syntese bliver det muligt at fremstille et stort antal forbindelser på en omkostnings- og tidseffektiv måde (millioner til milliarder af forbindelser).Herer en indsigtsfuld rapport om den historiske baggrund, koncepter, succeser, begrænsninger og fremtiden for DNA-kodet biblioteksteknologi.
3. Målretning af RNA med små molekyler
Dette er en hot trend inden for lægemiddelopdagelsesområdet med en konstant voksende begejstring: Akademikere, bioteknologiske startups og farmaceutiske virksomheder er i stigende grad aktive omkring RNA-målretning, selvom usikkerheden også er høj.
I den levende organisme,DNAgemmer oplysningerne tilproteinsyntese ogRNAudfører instruktionerne kodet i DNA, der fører til proteinsyntese i ribosomer. Mens et flertal af lægemidler er rettet mod at målrette proteiner, der er ansvarlige for en sygdom, er det nogle gange ikke nok til at undertrykke patogene processer. Det virker som en smart strategi at starte tidligere i processen og påvirke RNA, før proteiner overhovedet blev syntetiseret, og derfor i væsentlig grad påvirke translationsprocessen af genotype til uønsket fænotype (sygdomsmanifestation).
Problemet er, at RNA'er er notorisk forfærdelige mål for små molekyler - de er lineære, men i stand til klodset at vride, folde eller klæbe til sig selv, hvilket dårligt låner sin form til passende bindingslommer til lægemidler. Desuden består de i modsætning til proteiner af kun fire nukleotidbyggeblokke, hvilket får dem alle til at se meget ens ud og vanskelige for selektiv målretning af små molekyler.
Imidlertid,en række nyere fremskridttyder på, at det faktisk er muligt at udvikle lægemiddellignende, biologisk aktive små molekyler, der målretter mod RNA. Ny videnskabelig indsigt førte til et gyldent kapløb efter RNA -mindst et dusin virksomhederhar programmer dedikeret til det, herunder big pharma (Biogen, Merck, Novartis og Pfizer), og bioteknologiske startups som Arrakis Therapeutics med en$38M Serie A rundei 2017, og Expansion Therapeutics –$55M Series A tidligt i 2018.
4. Ny opdagelse af antibiotika
Der er en voksende bekymring over stigningen af antibiotika-resistente bakterier - superbugs. De er ansvarlige for omkring 700.000 dødsfald på verdensplan hvert år, og ifølge en britisk regeringsgennemgang kan dette antal stige dramatisk - op til 10 millioner i 2050. Bakterier udvikler sig og udvikler resistens over for de antibiotika, som traditionelt blev brugt med stor succes, og bliver så ubrugelig med tiden.
Uansvarlig ordination af antibiotika til behandling af simple tilfælde hos patienter og en udbredt brug af antibiotika i husdyrbrug bringer situationen i fare ved at accelerere antallet af bakterielle mutationer, hvilket gør dem resistente over for lægemidler med alarmerende hastighed.
På den anden side har opdagelse af antibiotika været et uattraktivt område for farmaceutisk forskning sammenlignet med at udvikle mere 'økonomisk gennemførlige' lægemidler. Det er sandsynligvis hovedårsagen til en udtørring af pipelinen af nye antibiotikaklasser, hvor den sidste blev introduceret for mere end tredive år siden.
I dag er opdagelsen af antibiotika ved at blive et mere attraktivt område på grund af nogle gavnlige ændringer i lovgivningen, der stimulerer lægemidler til at hælde penge ind i programmer til opdagelse af antibiotika og ventureinvestorer - i bioteknologiske startups, der udvikler lovende antibakterielle lægemidler. I 2016 var en af os (AB)gennemgik status for opdagelse af antibiotika-lægemidlerog opsummerede nogle af de lovende startups i rummet, herunder Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics og Entasis Therapeutics.
Et af de mere spændende nylige gennembrud inden for antibiotikaområdet er isæropdagelsen af Teixobactinog dets analoger i 2015 af en gruppe videnskabsmænd ledet af Dr. Kim Lewis, direktør for Antimicrobial Discovery Center ved Northeastern University. Denne kraftfulde nye antibiotikaklasse menes at være i stand til at modstå udviklingen af bakteriel resistens mod den. Sidste år udviklede forskere fra University of Lincoln med succes en syntetiseret version af teixobactin, hvilket gjorde et vigtigt skridt fremad.
Nu har forskere fra Singapore Eye Research Institute vist, at den syntetiske version af lægemidlet med succes kan helbrede Staphylococcus aureus keratitis i levende musemodeller; før aktiviteten af teixobactin kun blev påvist in vitro. Med disse nye resultater vil teixobactin have brug for yderligere 6-10 års udvikling for at blive et lægemiddel, som læger kan bruge.
Siden opdagelsen af teixobactin i 2015 er en anden ny familie af antibiotika kaldet malacidiner blevetafsløret i begyndelsen af 2018. Denne opdagelse er stadig i sine tidlige stadier og ikke nær så udviklet som den seneste forskning om teixobactin
5. Fænotypisk screening
Billedkredit:SciLifeLab
I 2011 forfatterne David Swinney og Jason Anthonyoffentliggjorte resultater af deres resultaterom, hvordan ny medicin var blevet opdaget mellem 1999 og 2008, hvilket afslørede det faktum, at betydeligt flere af de første i klassen små molekyle-lægemidler faktisk var blevet opdaget ved hjælp af fænotypisk screening end mål-baserede tilgange (henholdsvis 28 godkendte lægemidler mod 17) - og det er endnu mere slående, når man tager i betragtning, at det var målbaseret tilgang, der havde været et stort fokus i den angivne periode.
Denne indflydelsesrige analyse udløste en renæssance af det fænotypiske lægemiddelopdagelsesparadigme siden 2011 - både i medicinalindustrien og i den akademiske verden. For nylig har forskere ved Novartisforetaget en gennemgangaf den nuværende tilstand af denne tendens og kom til den konklusion, at selvom farmaforskningsorganisationer stødte på betydelige udfordringer med fænotypisk tilgang, er der et faldende antal målbaserede screeninger og en stigning i fænotypiske tilgange i de seneste 5 år. Denne tendens vil højst sandsynligt fortsætte langt ud over 2018.
Vigtigere er det, at ud over blot at sammenligne fænotypiske og målbaserede tilgange, er der en klar tendens til mere komplekse cellulære assays, som at gå fra udødelige cellelinjer til primære celler, patientceller, co-kulturer og 3D-kulturer. Den eksperimentelle opsætning bliver også mere og mere sofistikeret og går langt ud over univariate udlæsninger i retning af at observere ændringer i subcellulære rum, enkeltcelleanalyse og endda cellebilleddannelse.
6. Organer (krop)-på-en-chip
Mikrochips foret af levende menneskelige celler kan revolutionere lægemiddeludvikling, sygdomsmodellering og personlig medicin. Disse mikrochips, kaldet 'organer-på-chips', tilbyder et potentielt alternativ til traditionelle dyreforsøg. I sidste ende er det at forbinde systemerne helt en måde at få hele "body-on-a-chip"-systemet ideelt til lægemiddelopdagelse og lægemiddelkandidattestning og -validering.
Denne trend er nu en stor sag inden for lægemiddelopdagelse og -udvikling, og vi har allerede dækket den nuværende status og kontekst for "organ-på-en-chip"-paradigmet i en nyligmini-anmeldelse.
Mens der var megen skepsis for nogle 6-7 år siden, da perspektiver på området blev formuleret af entusiastiske adoptanter. I dag ser kritikerne dog ud til at være på fuld tilbagetog. Ikke kun har regulerende og finansieringsorganeromfavnede konceptet, men det er nu i stigende gradvedtagetsom en lægemiddelforskningsplatform af både pharma og den akademiske verden. Over to dusin organsystemer er repræsenteret i on-chip-systemer. Læs mere om dether.
7. Biotryk
Området med bioprint af menneskelige væv og organer er i hastig udvikling, og det er uden tvivl fremtiden for medicin. Grundlagt i begyndelsen af 2016,Cellinker en af de første virksomheder i verden, der tilbyder 3D-printbar bioink – en væske, der muliggør liv og vækst af menneskelige celler. Nu bioprinter virksomheden dele af kroppen - næser og ører, hovedsageligt for at teste medicin og kosmetik. Den udskriver også terninger, der gør det muligt for forskere at "lege" med celler fra menneskelige organer såsom lever.
Cellink indgik for nyligt partnerskab med CTI Biotech, en fransk medicinteknisk virksomhed, der er specialiseret i at producere kræftvæv, for at fremme området for kræftforskning og lægemiddelforskning væsentligt.
Den unge bioteknologiske startup vil i det væsentlige hjælpe CTI med at 3D-printe replikaer af cancertumorer ved at blande Cellinks bioink med en prøve af patientens cancerceller. Dette vil hjælpe forskere med at identificere nye behandlinger mod specifikke kræfttyper.
En anden biotekstartup, der udvikler 3D-printteknologi til udskrivning af biologiske materialer - et spinoutfirma fra Oxford University, OxSyBio, somlige sikret £10 mioi serie A-finansiering.
Mens 3D bioprinting er en ekstremt nyttig teknologi, er den statisk og livløs, fordi den kun tager hensyn til den udskrevne genstands initiale tilstand. En mere avanceret tilgang er at inkorporere "tid" som den fjerde dimension i de trykte bio-objekter (såkaldt "4D bioprint"), hvilket gør dem i stand til at ændre deres former eller funktionalitet med tiden, når en ekstern stimulus påføres.Herer en indsigtsfuld anmeldelse af 4D bioprint.
Afsluttende perspektiv
Selv uden et dybt dyk ned i hver af de toptrends, der netop er beskrevet, skulle det blive klart, at AI vil tage en stadig større del af handlingen. Alle disse nye områder inden for biofarmainnovation er blevet big data-centrerede. Denne omstændighed i sig selv forudsiger en fremtrædende rolle for AI, og bemærker også, som et efterskrift til denne dækning af emnet, at AI omfatter flere, analytiske og numeriske værktøjer, der gennemgår kontinuerlig udvikling. Anvendelsen af kunstig intelligens i lægemiddelopdagelse og tidlig udviklingsstadie er for det meste målrettet mod at afdække skjulte mønstre og slutninger, der forbinder årsager og virkninger, der ellers ikke kan identificeres eller forstås.
Således falder den delmængde af AI-værktøjer, der anvendes i farmaceutisk forskning, mere passende under betegnelsen "machine intelligence" eller "machine learning". Disse kan både overvåges af menneskelig vejledning, som i klassifikatorer og statistiske læringsmetoder, eller uden opsyn i deres indre virke som i implementeringen af forskellige typer kunstige neurale netværk. Sprog og semantisk behandling og probabilistiske metoder til usikker (eller uklar) ræsonnement spiller også en nyttig rolle.
At forstå, hvordan disse forskellige funktioner kan integreres i den brede disciplin "AI" er en skræmmende opgave, som alle interesserede parter bør påtage sig. Et af de bedste steder at lede efter forklaringer og afklaringer erData Science Centralportal og især blogindlæggene af Vincent Granville, som jævnligtbelyser forskellenemellem AI, machine leaning, deep learning og statistik. At blive fortrolig med AI som helhed er en uundværlig komponent for at holde sig ajour med eller på forkant med biofarma-trends.
Indlægstid: 29. maj 2018