Ifølge en undersøgelse offentliggjort iCelle,forskere har udviklet en specifik hæmmer for KRASG12C kaldet ARS-1602, der inducerede tumorregression hos mus.
"Denne undersøgelse giver in vivo bevis for, at mutant KRAS kan målrettes selektivt, og afslører ARS-1620 som repræsenterende en ny generation af KRASG12C-specifikke inhibitorer med lovende terapeutisk potentiale," bemærkede hovedforfatter, Matthew R Janes, PhD, fra Wellspring Biosciences i San Diego, CA, og kolleger.
KRAS-mutationer er det mest almindeligt muterede onkogen, og tidligere forskning har vist, at cirka 30 % af tumorerne indeholder RAS-mutationer. Specifikke KRAS-mutationer dominerer inden for specifikke tumortyper. For eksempel er KRASG12C en dominerende mutation i ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), og den findes også i bugspytkirtel og kolorektale adenokarcinomer.
På trods af udbredelsen og årtiers forskning, der fremhæver mutant KRAS som en central drivkraft for tumorgenese og klinisk resistens, har mutant KRAS været et stædigt mål.
En række forskellige strategier har forsøgt at identificere små molekyler, der målretter mod KRAS, men de har resulteret i begrænset undertrykkelse af KRAS i celler. Dette motiverede forfatterne til at designe en forbindelse til at forbedre KRAS-specifikke inhibitorer, herunder switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C-hæmmere, der binder til og reagerer med den GDP-bundne tilstand af KRAS og fanger den i en inaktiv konformation.
For at være effektiv skal inhibitoren have høj styrke og hurtig bindingskinetik. Det skal også have optimale farmakokinetiske egenskaber for at opretholde eksponering og varighed i lang nok tid til at fange den GDP-bundne inaktive tilstand af KRAS, der gennemgår en hurtig nukleotidcyklus.
Efterforskerne designede og syntetiserede ARS-1620 med lægemiddellignende egenskaber og forbedret styrke i forhold til førstegenerationsforbindelser. Effektivitet og kinetik på tværs af cellelinjer med mutantallelen blev derefter vurderet for at bestemme, om målbesættelse til at inhibere KRAS-GTP i tumorer var tilstrækkelig.
Hæmning af cellevækst, såvel som muligheden for ikke-specifikke reaktioner, som kunne indikere potentialet for toksicitet, blev evalueret.
Til sidst, for at vurdere målbelægning in vivo, blev oral ARS-1620 givet til mus med etablerede subkutane xenograft-modeller, der bærer KRAS p.G12C som en enkelt dosis eller dagligt i 5 dage.
Forskerne rapporterede, at ARS-1620 signifikant hæmmede tumorvækst på en dosis- og tidsafhængig måde med markant tumorregression.
I fem xenograft-modeller af NSCLC-cellelinjer i mus reagerede alle modeller efter to til tre ugers behandling, og fire af de fem udviste signifikant undertrykkelse af tumorvækst. Derudover blev ARS-1620 godt tolereret uden observeret klinisk toksicitet i behandlingsperioden.
"Samlet giver in vivo-beviset for, at ARS-1620 er bredt effektivt som et enkelt middel på tværs af NSCLC-modeller, bevis på, at en betydelig del af patienter med p.G12C KRAS-mutationer kan drage fordel af KRASG12C-rettede behandlinger," udtalte forfatterne.
De tilføjede, at ARS-1620 er en direkte KRASG12C-inhibitor af små molekyler, der er potent, selektiv, oralt biotilgængelig og veltolereret.
Indlægstid: 22. maj 2018