Gan eu bod dan bwysau cynyddol i gystadlu mewn amgylchedd economaidd a thechnolegol heriol, mae'n rhaid i gwmnïau fferyllol a biotechnoleg arloesi'n barhaus yn eu rhaglenni ymchwil a datblygu er mwyn aros ar y blaen.
Daw arloesiadau allanol mewn gwahanol ffurfiau ac maent yn tarddu o wahanol leoedd — o labordai prifysgol, i fusnesau newydd a ddelir yn breifat gyda chymorth cyfalaf menter a sefydliadau ymchwil contract (CROs). Gadewch i ni fynd ati i adolygu rhai o'r tueddiadau ymchwil mwyaf dylanwadol a fydd yn “boeth” yn 2018 a thu hwnt, a chrynhoi rhai o'r chwaraewyr allweddol sy'n gyrru arloesiadau.
Y llynedd cafwyd crynodeb o BioPharmaTrendnifer o dueddiadau pwysigsy'n effeithio ar ddiwydiant biofferyllol, sef: hyrwyddo gwahanol agweddau ar dechnolegau golygu genynnau (yn bennaf, CRISPR/Cas9); twf hynod ddiddorol ym maes imiwn-oncoleg (celloedd CAR-T); ffocws cynyddol ar ymchwil microbiomau; diddordeb cynyddol mewn meddygaeth fanwl; rhai datblygiadau pwysig o ran darganfod gwrthfiotigau; cyffro cynyddol ynghylch deallusrwydd artiffisial (AI) ar gyfer darganfod/datblygu cyffuriau; twf dadleuol ond cyflym ym maes canabis meddygol; a ffocws parhaus fferyllfa ar ymgysylltu â modelau allanoli ymchwil a datblygu i gael mynediad at arloesiadau ac arbenigedd.
Isod mae parhad o’r adolygiad hwn gyda sawl maes ymchwil mwy gweithredol wedi’u hychwanegu at y rhestr, a rhai sylwadau estynedig ar y tueddiadau a amlinellwyd uchod — lle bo’n berthnasol.
1. Mabwysiadu Deallusrwydd Artiffisial (AI) gan pharma a biotechnoleg
Gyda'r holl hype o gwmpas AI y dyddiau hyn, mae'n anodd synnu unrhyw un gyda'r duedd hon mewn ymchwil fferyllol. Fodd bynnag, dylid nodi bod cwmnïau sy'n cael eu gyrru gan AI yn dechrau cael eu denu gan pharma mawr a chwaraewyr gwyddor bywyd blaenllaw eraill, gyda llawer o bartneriaethau ymchwil a rhaglenni cydweithredol -ymayn rhestr o fargeinion allweddol hyd yn hyn, aymayn adolygiad byr o weithgarwch nodedig yn y gofod “AI ar gyfer darganfod cyffuriau” dros y misoedd diwethaf.
Mae potensial offer seiliedig ar AI bellach yn cael ei archwilio ym mhob cam o ddarganfod a datblygu cyffuriau - o gloddio data ymchwil a chynorthwyo i adnabod a dilysu targedau, i helpu i ddod o hyd i gyfansoddion plwm newydd ac ymgeiswyr cyffuriau, a rhagweld eu priodweddau a'u risgiau. Ac yn olaf, mae meddalwedd sy'n seiliedig ar AI bellach yn gallu cynorthwyo i gynllunio synthesis cemegol i gael cyfansoddion o ddiddordeb. Mae AI hefyd yn cael ei gymhwyso i gynllunio treialon cyn-glinigol a chlinigol a dadansoddi data biofeddygol a chlinigol.
Y tu hwnt i ddarganfod cyffuriau yn seiliedig ar darged, mae AI yn cael ei gymhwyso mewn meysydd ymchwil eraill, er enghraifft, mewn rhaglenni darganfod cyffuriau ffenotypig - dadansoddi data o ddulliau sgrinio cynnwys uchel.
Gyda ffocws mawr o fusnesau newydd sy'n cael eu gyrru gan AI ar ddarganfod cyffuriau moleciwl bach, mae diddordeb hefyd mewn cymhwyso technolegau o'r fath ar gyfer darganfod a datblygu bioleg.
2. Ehangu gofod cemegol ar gyfer archwiliadau darganfod cyffuriau
Rhan hanfodol o unrhyw raglen darganfod cyffuriau moleciwl bach yw archwilio taro - nodi'r moleciwlau man cychwyn hynny a fyddai'n cychwyn ar daith tuag at feddyginiaethau llwyddiannus (yn anaml y byddant yn goroesi'r daith hon, serch hynny) - trwy nifer o gamau optimeiddio, dilysu a phrofi.
Elfen allweddol archwilio taro yw'r mynediad i ofod estynedig ac amrywiol yn gemegol o foleciwlau tebyg i gyffuriau i ddewis ymgeiswyr o'u plith, yn enwedig ar gyfer ymchwilio i fioleg darged newydd. O ystyried bod casgliadau cyfansawdd presennol yn nwylo pharma wedi'u hadeiladu'n rhannol yn seiliedig ar y dyluniadau moleciwl bach sy'n targedu targedau biolegol hysbys, mae targedau biolegol newydd yn gofyn am ddyluniadau newydd a syniadau newydd, yn lle ailgylchu gormod o'r un cemeg.
Yn dilyn yr angen hwn, mae labordai academaidd a chwmnïau preifat yn creu cronfeydd data o gyfansoddion cemegol ymhell y tu hwnt i'r hyn sydd ar gael yng nghasgliadau cyfansawdd cwmnïau fferyllol nodweddiadol. Mae enghreifftiau'n cynnwys cronfa ddata GDB-17 o foleciwlau rhithwir sy'n cynnwys moleciwlau 166,4 biliwn aFDB-17o 10 miliwn o foleciwlau tebyg i ddarnau gyda hyd at 17 atom trwm;ZINK– cronfa ddata am ddim o gyfansoddion sydd ar gael yn fasnachol ar gyfer sgrinio rhithwir, yn cynnwys 750 miliwn o foleciwlau, gan gynnwys 230 miliwn mewn fformatau 3D yn barod i'w docio; a datblygiad diweddar o ofod cemegol REadily AvailabLe (REAL) hygyrch yn synthetig gan Enamine - 650 miliwn o foleciwlau y gellir eu chwilio drwyLlywiwr Gofod REALmeddalwedd, a337 miliwn o foleciwlau y gellir eu chwilio(yn ôl tebygrwydd) yn EnamineStore.
Dull amgen o gael mynediad at ofod cemegol newydd tebyg i gyffuriau ar gyfer archwilio trawiad yw defnyddio technoleg llyfrgell wedi'i hamgodio DNA (DELT). Oherwydd natur “hollti-a-gronfa” synthesis DELT, mae'n dod yn bosibl gwneud niferoedd enfawr o gyfansoddion mewn modd cost-ac-effeithiol (miliynau i biliynau o gyfansoddion).Ymayn adroddiad craff ar gefndir hanesyddol, cysyniadau, llwyddiannau, cyfyngiadau, a dyfodol technoleg llyfrgell wedi'i hamgodio â DNA.
3. Targedu RNA gyda moleciwlau bach
Mae hon yn duedd boeth mewn gofod darganfod cyffuriau gyda chyffro cynyddol barhaus: mae academyddion, busnesau newydd biotechnoleg a chwmnïau fferyllol yn gynyddol weithredol ynghylch targedu RNA, er bod ansicrwydd hefyd yn uchel.
Yn yr organeb fyw,DNAyn storio'r wybodaeth ar gyferproteinsynthesaidd aRNAyn cyflawni'r cyfarwyddiadau sydd wedi'u hamgodio mewn DNA sy'n arwain at synthesis protein mewn ribosomau. Er bod mwyafrif y cyffuriau wedi'u hanelu at dargedu proteinau sy'n gyfrifol am glefyd, weithiau nid yw'n ddigon i atal prosesau pathogenig. Mae'n ymddangos fel strategaeth glyfar i ddechrau'n gynharach yn y broses a dylanwadu ar RNA cyn i broteinau gael eu syntheseiddio hyd yn oed, gan ddylanwadu'n sylweddol ar y broses o drosi genoteip i ffenoteip digroeso (amlygiad o glefyd).
Y broblem yw, mae RNAS yn dargedau ofnadwy o ofnadwy ar gyfer moleciwlau bach—maent yn llinol, ond yn gallu troelli, plygu, neu lynu at ei hun yn drwsgl, gan roi benthyg ei siâp yn wael i bocedi rhwymo addas ar gyfer cyffuriau. Yn ogystal, yn wahanol i broteinau, maent yn cynnwys dim ond pedwar bloc adeiladu niwcleotid sy'n golygu eu bod i gyd yn edrych yn debyg iawn ac yn anodd eu targedu'n ddetholus gan foleciwlau bach.
Fodd bynnag,nifer o ddatblygiadau diweddaryn awgrymu ei bod yn bosibl datblygu moleciwlau bach tebyg i gyffuriau, sy'n weithredol yn fiolegol, sy'n targedu RNA. Ysgogodd mewnwelediadau gwyddonol newydd ruthr euraidd i RNA -o leiaf dwsin o gwmnïaucael rhaglenni sy'n ymroddedig iddo, gan gynnwys pharma mawr (Biogen, Merck, Novartis, a Pfizer), a busnesau newydd biotechnoleg fel Arrakis Therapeutics gyda$38M Rownd Cyfres Ayn 2017, a Therapiwteg Ehangu -$55M Cyfres A yn gynnar yn 2018.
4. Darganfod gwrthfiotigau newydd
Mae pryder cynyddol am y cynnydd mewn bacteria sy’n gwrthsefyll gwrthfiotigau—superbugs. Maent yn gyfrifol am tua 700,000 o farwolaethau ledled y byd bob blwyddyn, ac yn ôl adolygiad gan lywodraeth y DU gall y nifer hwn gynyddu’n ddramatig—hyd at 10 miliwn erbyn 2050. Mae bacteria’n esblygu ac yn datblygu ymwrthedd i’r gwrthfiotigau a ddefnyddiwyd yn draddodiadol yn llwyddiannus iawn, ac yna’n dod yn ddiwerth gydag amser.
Mae presgripsiwn anghyfrifol o wrthfiotigau i drin achosion syml mewn cleifion a defnydd eang o wrthfiotigau mewn ffermio da byw yn peryglu'r sefyllfa trwy gyflymu cyfradd treigladau bacteriol, gan eu gwneud yn gallu gwrthsefyll cyffuriau gyda chyflymder brawychus.
Ar y llaw arall, mae darganfod gwrthfiotigau wedi bod yn faes anneniadol ar gyfer ymchwil fferyllol, o'i gymharu â datblygu cyffuriau mwy 'economaidd ddichonadwy'. Mae'n debyg mai dyma'r prif reswm dros y broses o sychu ar y gweill o ddosbarthiadau gwrthfiotig newydd, gyda'r un olaf wedi'i gyflwyno fwy na deng mlynedd ar hugain yn ôl.
Y dyddiau hyn mae'r darganfyddiad gwrthfiotigau yn dod yn faes mwy deniadol oherwydd rhai newidiadau buddiol yn y ddeddfwrfa reoleiddiol, ysgogi pharma i arllwys arian i raglenni darganfod gwrthfiotigau, a mentro buddsoddwyr - i fusnesau newydd biotechnoleg sy'n datblygu meddyginiaethau gwrthfacterol addawol. Yn 2016, un ohonom ni (AB)adolygu cyflwr darganfod cyffuriau gwrthfiotiga chrynhoi rhai o'r busnesau newydd addawol yn y gofod, gan gynnwys Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics, ac Entasis Therapeutics.
Yn nodedig, un o'r datblygiadau diweddaraf mwy cyffrous yn y gofod gwrthfiotigau yw'rdarganfod Teixobactina'i analogau yn 2015 gan grŵp o wyddonwyr dan arweiniad Dr. Kim Lewis, Cyfarwyddwr y Ganolfan Darganfod Gwrthficrobaidd ym Mhrifysgol Northeastern. Credir bod y dosbarth gwrthfiotig newydd pwerus hwn yn gallu gwrthsefyll datblygiad ymwrthedd bacteriol yn ei erbyn. Y llynedd, llwyddodd ymchwilwyr o Brifysgol Lincoln i ddatblygu fersiwn wedi'i syntheseiddio o teixobactin, gan wneud cam pwysig ymlaen.
Nawr mae ymchwilwyr o Sefydliad Ymchwil Llygaid Singapôr wedi dangos y gall fersiwn synthetig y cyffur wella keratitis Staphylococcus aureus yn llwyddiannus mewn modelau llygoden byw; cyn i weithgaredd teixobactin gael ei ddangos mewn vitro yn unig. Gyda'r canfyddiadau newydd hyn, bydd angen 6-10 mlynedd arall o ddatblygiad ar teixobactin i ddod yn gyffur y gall meddygon ei ddefnyddio.
Ers darganfod teixobactin yn 2015, mae teulu newydd arall o wrthfiotigau o'r enw malacidins yndatgelu yn gynnar yn 2018. Mae'r darganfyddiad hwn yn ei gamau cynnar o hyd, ac nid yw bron mor ddatblygedig â'r ymchwil diweddaraf ar teixobactin
5. Sgrinio ffenotypig
Credyd delwedd:SciLifeLab
Yn 2011 yr awduron David Swinney a Jason Anthonycyhoeddi canlyniadau eu canfyddiadauynghylch sut y darganfuwyd meddyginiaethau newydd rhwng 1999 a 2008 gan ddatgelu’r ffaith bod llawer mwy o’r cyffuriau moleciwl bach o’r radd flaenaf wedi’u darganfod mewn gwirionedd gan ddefnyddio sgrinio ffenotypig na dulliau seiliedig ar darged (28 o gyffuriau cymeradwy o’i gymharu â 17, yn y drefn honno) — a mae'n fwy trawiadol fyth o ystyried mai ymagwedd seiliedig ar dargedau a fu'n ffocws mawr dros y cyfnod a nodwyd.
Sbardunodd y dadansoddiad dylanwadol hwn adfywiad o'r patrwm darganfod cyffuriau ffenotypig ers 2011 - yn y diwydiant fferyllol ac yn y byd academaidd. Yn ddiweddar, mae gwyddonwyr yn Novartiscynnal adolygiado gyflwr presennol y duedd hon a daeth i’r casgliad, er bod sefydliadau ymchwil fferyllol wedi wynebu heriau sylweddol gyda dull ffenoteipaidd, mae nifer gostyngol o sgriniau seiliedig ar darged a chynnydd mewn dulliau ffenoteipaidd yn y 5 mlynedd diwethaf. Yn fwyaf tebygol, bydd y duedd hon yn parhau ymhell y tu hwnt i 2018.
Yn bwysig, y tu hwnt i ddim ond cymharu dulliau ffenoteipaidd a seiliedig ar darged, mae tuedd amlwg tuag at brofion cellog mwy cymhleth, fel mynd o linellau celloedd anfarwol i gelloedd sylfaenol, celloedd cleifion, cyd-ddiwylliannau, a diwylliannau 3D. Mae'r gosodiad arbrofol hefyd yn dod yn fwyfwy soffistigedig, gan fynd ymhell y tu hwnt i ddarlleniadau unnewidyn tuag at arsylwi newidiadau mewn adrannau isgellog, dadansoddiad un cell a hyd yn oed delweddu celloedd.
6. Organau (corff)-ar-sglodyn
Gallai microsglodion wedi'u leinio gan gelloedd dynol byw chwyldroi datblygiad cyffuriau, modelu clefydau a meddygaeth bersonol. Mae'r microsglodion hyn, a elwir yn 'organau-ar-sglodion', yn cynnig dewis amgen posibl i brofi anifeiliaid traddodiadol. Yn y pen draw, mae cysylltu'r systemau yn gyfan gwbl yn ffordd o gael y system “corff-ar-sglodyn” gyfan sy'n ddelfrydol ar gyfer darganfod cyffuriau a phrofi a dilysu ymgeiswyr cyffuriau.
Mae’r duedd hon bellach yn dipyn mawr o ran darganfod a datblygu cyffuriau ac rydym eisoes wedi ymdrin â statws a chyd-destun presennol y patrwm “organ-ar-a-sglodyn” mewn cyfnod diweddar.adolygiad bach.
Er bod llawer o amheuaeth yn bodoli rhyw 6-7 mlynedd yn ôl, pan oedd safbwyntiau ar y maes yn cael eu mynegi gan fabwysiadwyr brwdfrydig. Heddiw, fodd bynnag, mae'n ymddangos bod y beirniaid mewn enciliad llawn. Nid yn unig sydd ag asiantaethau rheoleiddio a chyllidocofleidio'r cysyniad, ond y mae yn awr yn gynyddolmabwysiedigfel llwyfan ymchwil cyffuriau gan fferyllfeydd ac academia. Cynrychiolir dros ddau ddwsin o systemau organau mewn systemau ar sglodion. Darllenwch fwy amdanoyma.
7. Bioargraffu
Mae maes bioargraffu meinweoedd ac organau dynol yn datblygu'n gyflym a dyma, heb os, yw dyfodol meddygaeth. Fe'i sefydlwyd yn gynnar yn 2016,Cellinkyw un o'r cwmnïau cyntaf yn y byd i gynnig bioinc argraffadwy 3D - hylif sy'n galluogi bywyd a thwf celloedd dynol. Nawr mae'r cwmni'n bioargraffu rhannau o'r corff - trwynau a chlustiau, yn bennaf ar gyfer profi cyffuriau a cholur. Mae hefyd yn argraffu ciwbiau sy'n galluogi ymchwilwyr i “chwarae” gyda chelloedd o organau dynol fel yr afu/iau.
Yn ddiweddar, bu Cellink mewn partneriaeth â CTI Biotech, cwmni medtech o Ffrainc sy’n arbenigo mewn cynhyrchu meinweoedd canser, er mwyn datblygu maes ymchwil canser a darganfod cyffuriau yn sylweddol.
Bydd y busnes biotechnoleg ifanc yn ei hanfod yn helpu CTI i argraffu copïau 3D o diwmorau canser, trwy gymysgu bioinc Cellink â sampl o gelloedd canser y claf. Bydd hyn yn helpu ymchwilwyr i nodi triniaethau newydd yn erbyn mathau penodol o ganser.
Cwmni newydd biotechnoleg sy'n datblygu technoleg argraffu 3D ar gyfer argraffu deunyddiau biolegol - cwmni deillio o Brifysgol Rhydychen, OxSyBio, sy'nnewydd sicrhau £10myng Nghyfres A ariannu.
Er bod bioargraffu 3D yn dechnoleg hynod ddefnyddiol, mae'n statig ac yn ddifywyd oherwydd ei fod yn ystyried cyflwr cychwynnol y gwrthrych printiedig yn unig. Dull mwy datblygedig yw ymgorffori “amser” fel y pedwerydd dimensiwn yn y bio-wrthrychau printiedig (a elwir yn “bioprinting 4D”), gan eu gwneud yn gallu newid eu siapiau neu eu swyddogaethau gydag amser pan osodir ysgogiad allanol.Ymayn adolygiad craff ar fioargraffu 4D.
Persbectif cloi
Hyd yn oed heb blymio'n ddwfn i bob un o'r prif dueddiadau sydd newydd eu disgrifio, dylai ddod yn amlwg y bydd AI yn cymryd rhan gynyddol o'r gweithredu. Mae'r holl feysydd newydd hyn o arloesi biopharma wedi dod yn ddata-ganolog mawr. Mae'r amgylchiad hwn ynddo'i hun yn rhagdybio rôl flaenllaw i AI, gan nodi hefyd, fel ôl-nodyn i'r ymdriniaeth hon o'r pwnc, fod AI yn cynnwys offer lluosog, dadansoddol a rhifiadol sy'n cael eu datblygu'n barhaus. Mae cymwysiadau AI wrth ddarganfod cyffuriau a datblygiad cyfnod cynnar yn bennaf wedi'u targedu at ddatgelu patrymau cudd a chasgliadau sy'n cysylltu achosion ac effeithiau nad ydynt fel arall yn adnabyddadwy nac yn ddealladwy.
Felly, mae'r is-set o offer AI a ddefnyddir mewn ymchwil fferyllol yn dod yn fwy priodol o dan y moniker o "deallusrwydd peiriant" neu "ddysgu peiriannau". Gall y rhain gael eu goruchwylio gan arweiniad dynol, fel mewn dosbarthwyr a dulliau dysgu ystadegol, neu heb oruchwyliaeth yn eu gwaith mewnol fel wrth weithredu gwahanol fathau o rwydweithiau niwral artiffisial. Mae iaith a phrosesu semantig a dulliau tebygol ar gyfer rhesymu ansicr (neu niwlog) hefyd yn chwarae rhan ddefnyddiol.
Mae deall sut y gellir integreiddio’r swyddogaethau gwahanol hyn i ddisgyblaeth eang “AI” yn dasg frawychus y dylai pawb sydd â diddordeb ei chyflawni. Un o'r lleoedd gorau i chwilio am esboniadau ac esboniadau yw'rGwyddor Data Canologporthol ac yn enwedig y postiadau blog gan Vincent Granville, sy'n rheolaiddyn egluro'r gwahaniaethaurhwng AI, dysgu peiriannau, dysgu dwfn, ac ystadegau. Mae dod yn gyfarwydd â mewn ac allan o AI yn ei gyfanrwydd yn elfen anhepgor o gadw ar y blaen neu ar y blaen i unrhyw dueddiadau biopharma.
Amser postio: Mai-29-2018