Yn ôl astudiaeth a gyhoeddwyd yncell,mae ymchwilwyr wedi datblygu atalydd penodol ar gyfer KRASG12C o'r enw ARS-1602 a ysgogodd atchweliad tiwmor mewn llygod.
“Mae’r astudiaeth hon yn darparu tystiolaeth in vivo y gellir targedu mutant KRAS yn ddetholus, ac mae’n datgelu bod ARS-1620 yn cynrychioli cenhedlaeth newydd o atalyddion penodol KRASG12C sydd â photensial therapiwtig addawol,” nododd yr awdur arweiniol, Matthew R Janes, PhD, o Wellspring Biosciences yn San Diego, CA, a chydweithwyr.
Treigladau KRAS yw'r oncogen sy'n cael ei dreiglo amlaf ac mae ymchwil blaenorol wedi dangos bod tua 30% o diwmorau'n cynnwys mwtaniadau RAS. Mae treigladau KRAS penodol yn dominyddu o fewn mathau penodol o diwmor. Er enghraifft mae KRASG12C yn brif fwtaniad mewn canser yr ysgyfaint celloedd nad yw'n fach (NSCLC), ac mae hefyd i'w gael mewn adenocarsinomas pancreatig a colorefrol.
Er gwaethaf yr achosion a'r degawdau o ymchwil sy'n amlygu mutant KRAS fel gyrrwr canolog tiwmorigenesis ac ymwrthedd clinigol, mae mutant KRAS wedi bod yn darged ystyfnig.
Mae amrywiaeth o strategaethau wedi ceisio nodi moleciwlau bach sy'n targedu KRAS, ond maent wedi arwain at ataliad cyfyngedig o KRAS mewn celloedd. Cymhellodd hyn yr awduron i ddylunio cyfansoddyn i wella atalyddion KRAS-benodol, gan gynnwys y switsh 2 poced (S-IIP) atalyddion KRASG12C sy'n rhwymo i ac yn adweithio gyda chyflwr KRAS-gyfyngedig CMC, gan ei ddal mewn cydffurfiad anactif.
Er mwyn bod yn effeithiol, rhaid i'r atalydd fod â chryfder uchel a chineteg rhwymo cyflym. Rhaid iddo hefyd fod â'r priodweddau ffarmacocinetig gorau posibl i gynnal amlygiad a hyd am amser digon hir i ddal cyflwr anactif KRAS sy'n gysylltiedig â CMC sy'n mynd trwy gylch niwcleotid cyflym.
Dyluniodd a syntheseiddio ARS-1620 gan yr ymchwilwyr â phriodweddau tebyg i gyffuriau, a gwella nerth dros gyfansoddion cenhedlaeth gyntaf. Yna aseswyd effeithiolrwydd a chineteg ar draws llinellau cell gyda'r alel mutant i benderfynu a oedd deiliadaeth darged i atal KRAS-GTP mewn tiwmorau yn ddigonol.
Gwerthuswyd atal twf celloedd, yn ogystal â'r posibilrwydd o adweithiau amhenodol a allai ddangos y potensial ar gyfer gwenwyndra.
Yn olaf, i asesu deiliadaeth darged in vivo, rhoddwyd ARS-1620 llafar i lygod gyda modelau xenograft isgroenol sefydledig yn dwyn KRAS p.G12C fel dos sengl, neu bob dydd am 5 diwrnod.
Adroddodd yr ymchwilwyr fod ARS-1620 yn atal twf tiwmor yn sylweddol mewn modd dos ac amser-ddibynnol gydag atchweliad tiwmor amlwg.
Mewn pum model xenograft o linellau celloedd NSCLC mewn llygod, ymatebodd pob model ar ôl dwy i dair wythnos o driniaeth, a dangosodd pedwar o'r pump ataliad sylweddol o dwf tiwmor. Yn ogystal, cafodd ARS-1620 ei oddef yn dda ac ni welwyd unrhyw wenwyndra clinigol yn ystod y cyfnod triniaeth.
“Gyda'i gilydd, mae'r dystiolaeth in vivo bod ARS-1620 yn eithaf effeithiol fel un asiant ar draws modelau NSCLC yn darparu prawf o'r cysyniad y gallai cyfran sylweddol o gleifion â threigladau KRAS p.G12C elwa o therapïau a gyfarwyddir gan KRASG12C,” dywedodd yr awduron.
Fe wnaethant ychwanegu bod ARS-1620 yn atalydd moleciwl bach uniongyrchol KRASG12C sy'n gryf, yn ddetholus, yn fio-ar gael ar lafar, ac yn cael ei oddef yn dda.
Amser postio: Mai-22-2018