Top 7 trendů ve farmaceutickém výzkumu v roce 2018

Farmaceutické a biotechnologické společnosti jsou pod stále rostoucím tlakem konkurovat v náročném ekonomickém a technologickém prostředí a musí neustále inovovat své programy výzkumu a vývoje, aby zůstaly na špici.

Externí inovace přicházejí v různých formách a pocházejí z různých míst – od univerzitních laboratoří po soukromě vlastněné startupy podporované rizikovým kapitálem a smluvní výzkumné organizace (CRO). Pojďme se podívat na některé z nejvlivnějších výzkumných trendů, které budou „žhavé“ v roce 2018 a dále, a shrneme některé z klíčových hráčů, kteří inovují.

Loňský BioPharmaTrend shrnujeněkolik důležitých trendůovlivňující biofarmaceutický průmysl, jmenovitě: pokrok v různých aspektech technologií úpravy genů (zejména CRISPR/Cas9); fascinující růst v oblasti imunoonkologie (CAR-T buňky); rostoucí zaměření na výzkum mikrobiomů; prohlubující se zájem o přesnou medicínu; některé důležité pokroky v objevu antibiotik; rostoucí nadšení z umělé inteligence (AI) pro objevování/vývoj drog; kontroverzní, ale rychlý růst v oblasti léčebného konopí; a neustálé zaměření farmacie na zapojování se do outsourcingových modelů výzkumu a vývoje za účelem přístupu k inovacím a odborným znalostem.

Níže je pokračování tohoto přehledu s několika aktivnějšími oblastmi výzkumu přidanými do seznamu a některými rozšířenými komentáři k trendům nastíněným výše – tam, kde je to relevantní.

1. Adopce umělé inteligence (AI) farmacií a biotechnologiemi

Se vším tím humbukem kolem AI v dnešní době je těžké někoho překvapit tímto trendem ve farmaceutickém výzkumu. Je však třeba poznamenat, že společnosti řízené umělou inteligencí se skutečně začínají prosazovat u velkých farmaceutických společností a dalších předních hráčů v oblasti biologických věd se spoustou výzkumných partnerství a programů spolupráce –zdeje seznam dosud klíčových nabídek azdeje stručný přehled některých významných aktivit v oblasti „AI pro objevování drog“ za posledních několik měsíců.

Potenciál nástrojů založených na umělé inteligenci je nyní zkoumán ve všech fázích objevování a vývoje léků – od dolování dat z výzkumu a pomoci při identifikaci a ověřování cílů až po pomoc při vymýšlení nových hlavních sloučenin a kandidátů na léky a předpovídání jejich vlastností a rizik. A konečně, software založený na AI je nyní schopen pomoci při plánování chemické syntézy za účelem získání sloučenin, o které je zájem. Umělá inteligence se také používá při plánování preklinických a klinických studií a analýze biomedicínských a klinických dat.

Kromě cíleného objevování léků se umělá inteligence používá v jiných oblastech výzkumu, například v programech fenotypového objevování léků – analyzuje data z metod screeningu s vysokým obsahem.

S hlavním zaměřením startupů řízených umělou inteligencí na objevování léků s malými molekulami existuje také zájem o použití takových technologií pro objevy a vývoj biologických látek.

2. Rozšíření chemického prostoru pro výzkumy objevů drog

Nezbytnou součástí každého programu pro objevování léků s malými molekulami je průzkum zásahů – identifikace těch výchozích molekul, které by se vydaly na cestu k úspěšným lékům (jen zřídka tuto cestu přežijí) – prostřednictvím četných optimalizačních, validačních a testovacích fází.

Klíčovým prvkem průzkumu hitů je přístup k rozšířenému a chemicky různorodému prostoru molekul podobných lékům, ze kterých lze vybírat kandidáty, zejména pro zkoumání nové cílové biologie. Vzhledem k tomu, že existující sbírky sloučenin v rukou farmacie byly vybudovány částečně na základě návrhů malých molekul zaměřených na známé biologické cíle, nové biologické cíle vyžadují nové návrhy a nové nápady, namísto nadměrné recyklace stejné chemie.

V návaznosti na tuto potřebu akademické laboratoře a soukromé společnosti vytvářejí databáze chemických sloučenin, které jsou daleko nad rámec toho, co je k dispozici v typických sbírkách sloučenin farmaceutických společností. Příklady zahrnují databázi virtuálních molekul GDB-17 obsahující 166,4 miliard molekul aFDB-1710 milionů molekul podobných fragmentům s až 17 těžkými atomy;ZINK– bezplatná databáze komerčně dostupných sloučenin pro virtuální screening obsahující 750 milionů molekul, včetně 230 milionů ve 3D formátech připravených k dokování; a nedávný vývoj synteticky dostupného REadily AvailabLe (REAL) chemického prostoru od Enamine – 650 milionů molekul, které lze prohledávat přesREAL Space Navigatorsoftware a337 milionů molekul prohledatelných(podle podobnosti) v EnamineStore.

Alternativním přístupem k přístupu k novému chemickému prostoru podobnému drogám pro průzkum hitů je použití technologie knihovny kódované DNA (DELT). Díky povaze syntézy DELT „split-and-pool“ je možné vyrobit obrovské množství sloučenin nákladově a časově efektivním způsobem (miliony až miliardy sloučenin).Zdeje pronikavá zpráva o historickém pozadí, konceptech, úspěších, omezeních a budoucnosti technologie knihoven kódovaných DNA.

3. Cílení RNA pomocí malých molekul

Toto je horký trend v oblasti objevování léků s neustále rostoucím vzrušením: akademici, biotechnologické startupy a farmaceutické společnosti jsou stále aktivnější, pokud jde o cílení RNA, ačkoli nejistota je také vysoká.

V živém organismu,DNAukládá informace proproteinsyntéza aRNAprovádí instrukce zakódované v DNA vedoucí k syntéze proteinů v ribozomech. Zatímco většina léků je zaměřena na cílení na proteiny odpovědné za onemocnění, někdy to nestačí k potlačení patogenních procesů. Zdá se, že je to chytrá strategie začít v procesu dříve a ovlivnit RNA ještě předtím, než byly proteiny vůbec syntetizovány, a tím podstatně ovlivnit proces translace genotypu do nežádoucího fenotypu (projev nemoci).

Problém je v tom, že RNA jsou notoricky strašné cíle pro malé molekuly – jsou lineární, ale dokážou se nemotorně kroutit, skládat nebo přilepit k sobě a špatně propůjčují svůj tvar vhodným vazebným kapsám pro léky. Kromě toho, na rozdíl od proteinů, se skládají z pouhých čtyř nukleotidových stavebních bloků, takže všechny vypadají velmi podobně a je obtížné je selektivně zacílit malými molekulami.

Však,řadu nedávných pokrokůnaznačují, že je skutečně možné vyvinout léčivu podobné, biologicky aktivní malé molekuly, které cílí na RNA. Nové vědecké poznatky podnítily zlatou horečku po RNA –minimálně tucet firemmají programy věnované tomu, včetně velkých farmaceutických společností (Biogen, Merck, Novartis a Pfizer) a biotechnologických startupů, jako je Arrakis Therapeutics sKolo série A za 38 milionů dolarův roce 2017 a expanzní terapie –$55M Series A na začátku roku 2018.

4. Objev nových antibiotik

Rostou obavy z nárůstu bakterií odolných vůči antibiotikům – superbakterií. Každoročně jsou zodpovědné za asi 700 000 úmrtí po celém světě a podle hodnocení vlády Spojeného království se tento počet může dramaticky zvýšit – až na 10 milionů do roku 2050. Bakterie se vyvíjejí a vyvíjejí rezistenci vůči antibiotikům, která byla tradičně s velkým úspěchem používána, a poté se stávají časem k ničemu.

Nezodpovědné předepisování antibiotik k léčbě jednoduchých případů u pacientů a rozšířené používání antibiotik v chovu hospodářských zvířat ohrožuje situaci tím, že urychluje rychlost bakteriálních mutací a činí je znepokojivě rychle odolnými vůči lékům.

Na druhé straně byl objev antibiotik neatraktivní oblastí pro farmaceutický výzkum ve srovnání s vývojem „ekonomicky schůdnějších“ léků. Je to pravděpodobně klíčový důvod vysychání nových tříd antibiotik, přičemž poslední z nich byl zaveden před více než třiceti lety.

V současné době se objev antibiotik stává atraktivnější oblastí díky některým prospěšným změnám v regulační legislativě, stimulující farmacii, aby nalévala peníze do programů na objevování antibiotik, a rizikové investory – do biotechnologických startupů vyvíjejících slibné antibakteriální léky. V roce 2016 jeden z nás (AB)zhodnotil stav objevu antibiotika shrnul některé ze slibných startupů v tomto prostoru, včetně Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics a Entasis Therapeutics.

Jedním z nejzajímavějších nedávných průlomů v oblasti antibiotik je zejménaobjev teixobactinua jeho analogů v roce 2015 skupinou vědců vedenou Dr. Kim Lewisem, ředitelem Antimicrobial Discovery Center na Northeastern University. Předpokládá se, že tato silná nová třída antibiotik je schopna odolat rozvoji bakteriální rezistence proti ní. V loňském roce vědci z University of Lincoln úspěšně vyvinuli syntetizovanou verzi teixobactinu, čímž učinili důležitý krok vpřed.

Nyní vědci ze Singapore Eye Research Institute prokázali, že syntetická verze léku může úspěšně léčit keratitidu Staphylococcus aureus na živých myších modelech; dříve, než byla aktivita teixobactinu prokázána pouze in vitro. S těmito novými poznatky bude teixobactin potřebovat dalších 6–10 let vývoje, aby se stal lékem, který budou moci používat lékaři.

Od objevu teixobactinu v roce 2015 vznikla další nová rodina antibiotik nazývaná malacidiny.odhalena na začátku roku 2018. Tento objev je stále v rané fázi a není zdaleka tak rozvinutý jako nejnovější výzkum teixobactinu

5. Fenotypový screening

Kredit obrázku:SciLifeLab

V roce 2011 autoři David Swinney a Jason Anthonyzveřejnili výsledky svých zjištěnío tom, jak byly mezi lety 1999 a 2008 objeveny nové léky, odhalující skutečnost, že podstatně více prvotřídních léků s malou molekulou bylo skutečně objeveno pomocí fenotypového screeningu než cílených přístupů (28 schválených léků oproti 17) – a je to ještě nápadnější, vezmeme-li v úvahu, že to byl cílový přístup, na který se během uvedeného období kladlo hlavní důraz.

Tato vlivná analýza spustila od roku 2011 renesanci paradigmatu objevování fenotypů – jak ve farmaceutickém průmyslu, tak v akademické sféře. Nedávno vědci z Novartisuprovedl revizisoučasného stavu tohoto trendu a dospěli k závěru, že zatímco farmaceutické výzkumné organizace čelily značným problémům s fenotypovým přístupem, v posledních 5 letech se snižuje počet cílových screeningů a přibývá fenotypových přístupů. S největší pravděpodobností bude tento trend pokračovat i po roce 2018.

Důležité je, že nad rámec pouhého porovnávání fenotypových a cílových přístupů existuje jasný trend ke složitějším buněčným testům, jako je přechod od nesmrtelných buněčných linií k primárním buňkám, buňkám pacientů, společným kulturám a 3D kulturám. Experimentální uspořádání je také stále sofistikovanější a jde daleko za hranice jednorozměrných odečtů směrem k pozorování změn v subcelulárních kompartmentech, analýze jednotlivých buněk a dokonce i zobrazování buněk.

6. Orgány (tělo)-na-čipu

Mikročipy lemované živými lidskými buňkami by mohly způsobit revoluci ve vývoji léků, modelování nemocí a personalizované medicíně. Tyto mikročipy, nazývané „orgány na čipech“, nabízejí potenciální alternativu k tradičnímu testování na zvířatech. V konečném důsledku je celkové propojení systémů způsob, jak mít celý systém „tělo na čipu“ ideální pro objevování léků a testování a ověřování kandidátů na léky.

Tento trend je nyní velkým problémem v oblasti objevování a vývoje léků a my jsme se již zabývali současným stavem a kontextem paradigmatu „orgán na čipu“ v nedávnéminirecenze.

Zatímco před 6–7 lety existovalo mnoho skepticismu, kdy názory na tuto oblast vyjadřovali nadšení uživatelé. Dnes se však zdá, že kritici jsou na úplném ústupu. Nejen regulační a finanční agenturypřijal koncept, ale teď je to čím dál tím vícadoptovaljako platforma pro výzkum léčiv jak pro farmacii, tak pro akademickou sféru. V systémech na čipu je zastoupeno přes dvě desítky orgánových systémů. Přečtěte si o tom vícezde.

7. Biotisk

Oblast biotisku lidských tkání a orgánů se rychle rozvíjí a je nepochybně budoucností medicíny. Společnost byla založena na začátku roku 2016,Cellinkje jednou z prvních společností na světě, která nabízí 3D tisknutelný bioinkoust – tekutinu, která umožňuje život a růst lidských buněk. Nyní společnost biotiskne části těla — nosy a uši, hlavně pro testování léků a kosmetiky. Tiskne také kostky umožňující výzkumníkům „hrát si“ s buňkami z lidských orgánů, jako jsou játra.

Cellink nedávno uzavřel partnerství s CTI Biotech, francouzskou lékařskou společností specializující se na výrobu rakovinných tkání, aby podstatně pokročil v oblasti výzkumu rakoviny a objevování léků.

Mladý biotechnologický startup v podstatě pomůže CTI s 3D tiskem replik rakovinných nádorů smícháním bioinkoustu Cellinku se vzorkem rakovinných buněk pacienta. To pomůže výzkumníkům při identifikaci nových způsobů léčby specifických typů rakoviny.

Další biotechnologický startup vyvíjející technologii 3D tisku pro tisk biologických materiálů — společnost spinout z Oxfordské univerzity, OxSyBio, kteráprávě zajistili 10 milionů liberve financování série A.

Zatímco 3D biotisk je extrémně užitečná technologie, je statická a neživá, protože bere v úvahu pouze počáteční stav tištěného objektu. Pokročilejším přístupem je začlenění „času“ jako čtvrtého rozměru do tištěných bioobjektů (tzv. „4D biotisk“), díky čemuž jsou schopné měnit své tvary nebo funkce s časem, když je vynucen vnější podnět.Zdeje zasvěcená recenze o 4D biotisku.

Závěrečná perspektiva

I bez hlubokého ponoru do každého z právě popsaných hlavních trendů by mělo být zřejmé, že umělá inteligence bude mít stále větší podíl na akci. Všechny tyto nové oblasti biofarmaceutických inovací se staly centrem velkých dat. Tato okolnost sama o sobě předznamenává prvořadou roli umělé inteligence a jako dodatek k tomuto tématu také uvádí, že umělá inteligence obsahuje mnoho analytických a numerických nástrojů, které se neustále vyvíjejí. Aplikace umělé inteligence při objevování léků a vývoji v rané fázi jsou z větší části zaměřeny na odhalování skrytých vzorců a závěrů spojujících příčiny a účinky, které by jinak nebyly identifikovatelné nebo srozumitelné.

Podmnožina nástrojů umělé inteligence, které se používají ve farmaceutickém výzkumu, tedy vhodněji spadá pod označení „strojová inteligence“ nebo „strojové učení“. Ty mohou být jak pod dohledem lidského vedení, jako u klasifikátorů a statistických metod učení, nebo bez dozoru ve svém vnitřním fungování, jako při implementaci různých typů umělých neuronových sítí. Užitečnou roli hraje také jazykové a sémantické zpracování a pravděpodobnostní metody pro nejisté (nebo fuzzy) usuzování.

Pochopení toho, jak lze tyto různé funkce začlenit do široké disciplíny „AI“, je skličujícím úkolem, který by měly zvládnout všechny zainteresované strany. Jedním z nejlepších míst, kde hledat vysvětlení a objasnění, jeData Science Centralportálu a zejména blogových příspěvků Vincenta Granvilla, který pravidelněobjasňuje rozdílymezi umělou inteligencí, strojovým nakloněním, hlubokým učením a statistikou. Nezbytnou součástí toho, abychom drželi krok s jakýmikoli trendy v oblasti biofarmaceutiky, je nezbytnou součástí jejich znalosti o výhodách a nevýhodách umělé inteligence jako celku.