Podle studie zveřejněné vBuňka,výzkumníci vyvinuli specifický inhibitor pro KRASG12C nazvaný ARS-1602, který indukoval regresi nádoru u myší.
„Tato studie poskytuje in vivo důkaz, že mutantní KRAS lze selektivně zacílit, a odhaluje, že ARS-1620 představuje novou generaci inhibitorů specifických pro KRASG12C se slibným terapeutickým potenciálem,“ poznamenal hlavní autor, Matthew R Janes, PhD, z Wellspring Biosciences v. San Diego, CA a kolegové.
Mutace KRAS jsou nejčastěji mutovaným onkogenem a předchozí výzkum ukázal, že přibližně 30 % nádorů obsahuje mutace RAS. V rámci specifických typů nádorů dominují specifické mutace KRAS. Například KRASG12C je převládající mutace u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a nachází se také u pankreatických a kolorektálních adenokarcinomů.
Navzdory prevalenci a desetiletím výzkumu, který zdůrazňoval mutantní KRAS jako centrální hnací sílu tumorigeneze a klinické rezistence, byl mutantní KRAS tvrdohlavým cílem.
Různé strategie se pokoušely identifikovat malé molekuly, které cílí na KRAS, ale vedly k omezenému potlačení KRAS v buňkách. To motivovalo autory navrhnout sloučeninu pro zlepšení KRAS-specifických inhibitorů, včetně switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C inhibitorů, které se vážou na GDP-vázaný stav KRAS a reagují s ním a zachycují jej v neaktivní konformaci.
Aby byl inhibitor účinný, musí mít vysokou účinnost a rychlou vazebnou kinetiku. Musí mít také optimální farmakokinetické vlastnosti, aby se udržela expozice a trvání po dostatečně dlouhou dobu k zachycení neaktivního stavu KRAS vázaného na GDP, který prochází rychlým nukleotidovým cyklem.
Výzkumníci navrhli a syntetizovali ARS-1620 s vlastnostmi podobnými léku a zlepšenou účinností oproti sloučeninám první generace. Poté byla hodnocena účinnost a kinetika napříč buněčnými liniemi s mutantní alelou, aby se určilo, zda obsazení cíle pro inhibici KRAS-GTP v nádorech bylo dostatečné.
Byla hodnocena inhibice růstu buněk a také možnost nespecifických reakcí, které by mohly indikovat potenciál toxicity.
Nakonec, aby se vyhodnotilo obsazení cíle in vivo, byl orální ARS-1620 podáván myším se zavedenými modely subkutánního xenoimplantátu nesoucími KRAS p.G12C jako jedna dávka nebo denně po dobu 5 dnů.
Výzkumníci uvedli, že ARS-1620 významně inhiboval růst nádoru způsobem závislým na dávce a čase s výraznou regresí nádoru.
V pěti modelech xenoimplantátů buněčných linií NSCLC u myší všechny modely reagovaly po dvou až třech týdnech léčby a čtyři z pěti vykazovaly významné potlačení růstu nádoru. Navíc byl ARS-1620 dobře snášen bez pozorované klinické toxicity během období léčby.
„Důkazy in vivo, že ARS-1620 je široce účinný jako jediná látka napříč modely NSCLC, společně poskytují důkaz konceptu, že významná část pacientů s mutacemi KRAS p.G12C může mít prospěch z terapií zaměřených na KRASG12C,“ uvedli autoři.
Dodali, že ARS-1620 je přímý inhibitor KRASG12C s malou molekulou, který je účinný, selektivní, perorálně biologicky dostupný a dobře tolerovaný.
Čas odeslání: 22. května 2018