Estant sota una pressió cada cop més gran per competir en un entorn econòmic i tecnològic desafiant, les empreses farmacèutiques i biotecnològiques han d'innovar contínuament en els seus programes d'R+D per mantenir-se al capdavant del joc.
Les innovacions externes tenen diferents formes i s'originen en diferents llocs: des de laboratoris universitaris fins a empreses privades amb capital risc i organitzacions de recerca per contracte (CRO). Anem a revisar algunes de les tendències de recerca més influents que seran "calentes" el 2018 i més enllà, i resumim alguns dels actors clau que impulsen les innovacions.
L'any passat es va resumir BioPharmaTrenddiverses tendències importantsafectant la indústria biofarmacèutica, a saber: un avenç de diversos aspectes de les tecnologies d'edició de gens (principalment, CRISPR/Cas9); un creixement fascinant en l'àrea de la immuno-oncologia (cèl·lules CAR-T); un enfocament creixent en la investigació del microbioma; un interès creixent per la medicina de precisió; alguns avenços importants en el descobriment d'antibiòtics; una il·lusió creixent per la intel·ligència artificial (IA) per al descobriment/desenvolupament de fàrmacs; un creixement controvertit però ràpid en l'àrea del cànnabis medicinal; i l'enfocament continu de la indústria farmacèutica en la participació en models d'externalització de R+D per accedir a innovacions i experiència.
A continuació es mostra una continuació d'aquesta revisió amb diverses àrees d'investigació més actives afegides a la llista i alguns comentaris amplis sobre les tendències esmentades anteriorment, quan sigui pertinent.
1. Adopció de la Intel·ligència Artificial (IA) per part farmacèutica i biotecnològica
Amb tot el bombo al voltant de la IA actual, és difícil sorprendre ningú amb aquesta tendència en la investigació farmacèutica. Tanmateix, cal tenir en compte que les empreses impulsades per la intel·ligència artificial comencen a tenir tracció amb les grans farmacèutiques i altres actors líders en ciències de la vida, amb moltes associacions de recerca i programes de col·laboració.aquíés una llista de les ofertes clau fins ara, iaquíés una breu ressenya d'alguna activitat notable a l'espai "AI per al descobriment de fàrmacs" durant els darrers mesos.
Ara s'explora un potencial d'eines basades en IA en totes les etapes del descobriment i desenvolupament de fàrmacs, des de la mineria de dades de recerca i l'ajuda en la identificació i validació d'objectius, fins a ajudar a crear nous compostos principals i candidats a fàrmacs, i predir les seves propietats i riscos. I, finalment, el programari basat en IA ara pot ajudar a planificar la síntesi química per obtenir compostos d'interès. La IA també s'aplica a la planificació d'assaigs clínics i preclínics i a l'anàlisi de dades biomèdiques i clíniques.
Més enllà del descobriment de medicaments basat en objectius, la IA s'aplica en altres àrees de recerca, per exemple, en programes de descobriment de medicaments fenotípics, analitzant dades de mètodes de cribratge d'alt contingut.
Amb un enfocament important de les startups impulsades per IA en el descobriment de fàrmacs de molècules petites, també hi ha un interès a aplicar aquestes tecnologies per al descobriment i desenvolupament de productes biològics.
2. Ampliació de l'espai químic per a les exploracions de descobriment de fàrmacs
Una part vital de qualsevol programa de descobriment de fàrmacs de molècules petites és l'exploració d'èxits: identificació d'aquelles molècules de punt de partida que s'embarcarien en un viatge cap a medicaments amb èxit (tot i que poques vegades sobreviuen a aquest viatge), mitjançant nombroses etapes d'optimització, validació i prova.
L'element clau de l'exploració d'èxits és l'accés a un espai ampliat i químicament divers de molècules com a fàrmacs per triar candidats, especialment, per investigar una nova biologia diana. Atès que les col·leccions de compostos existents a mans de la farmacèutica es van construir en part basant-se en els dissenys de molècules petites dirigides a objectius biològics coneguts, els nous objectius biològics requereixen nous dissenys i noves idees, en lloc de reciclar excessivament la mateixa química.
Seguint aquesta necessitat, els laboratoris acadèmics i les empreses privades creen bases de dades de compostos químics molt més enllà del que està disponible a les col·leccions típiques de compostos de les empreses farmacèutiques. Els exemples inclouen la base de dades GDB-17 de molècules virtuals que conté 166.400 milions de molècules iFDB-17de 10 milions de molècules semblants a fragments amb fins a 17 àtoms pesats;ZINK– una base de dades gratuïta de compostos disponibles comercialment per al cribratge virtual, que conté 750 milions de molècules, inclosos 230 milions en formats 3D a punt per a l'acoblament; i un desenvolupament recent d'un espai químic fàcilment disponible sintèticament (REAL) per Enamine: 650 milions de molècules cercables mitjançantNavegador espacial REALprogramari, iEs poden cercar 337 milions de molècules(per similitud) a EnamineStore.
Un enfocament alternatiu per accedir a un nou espai químic semblant a fàrmacs per a l'exploració d'èxits és utilitzar la tecnologia de biblioteques codificades per ADN (DELT). A causa de la naturalesa "split-and-pool" de la síntesi DELT, és possible fer un gran nombre de compostos d'una manera eficient en costos i temps (milions a milers de milions de compostos).Aquíés un informe perspicaç sobre els antecedents històrics, els conceptes, els èxits, les limitacions i el futur de la tecnologia de biblioteques codificades per ADN.
3. Orientació de l'ARN amb molècules petites
Aquesta és una tendència calenta en l'espai de descobriment de fàrmacs amb una il·lusió que creix contínuament: els acadèmics, les startups biotecnològiques i les empreses farmacèutiques són cada cop més actives en l'orientació de l'ARN, tot i que la incertesa també és alta.
En l'organisme viu,ADNemmagatzema la informació perproteïnasíntesi iARNduu a terme les instruccions codificades en l'ADN que condueixen a la síntesi de proteïnes en els ribosomes. Tot i que la majoria de fàrmacs estan dirigits a les proteïnes responsables d'una malaltia, de vegades no n'hi ha prou per suprimir els processos patògens. Sembla una estratègia intel·ligent començar abans en el procés i influir en l'ARN fins i tot abans que les proteïnes es sintetitzin, per tant, influeix substancialment en el procés de traducció del genotip al fenotip no desitjat (manifestació de la malaltia).
El problema és que els ARN són objectius notòriament terribles per a molècules petites: són lineals, però poden torçar-se, plegar-se o enganxar-se malament a si mateixos, donant malament la seva forma a les butxaques d'unió adequades per als fàrmacs. A més, a diferència de les proteïnes, es componen de només quatre blocs de construcció de nucleòtids que fan que tots semblen molt semblants i difícils d'orientar selectivament per part de molècules petites.
No obstant això,una sèrie d'avenços recentssuggereixen que realment és possible desenvolupar molècules petites biològicament actives semblants a fàrmacs que es dirigeixen a l'ARN. Les noves idees científiques van provocar una febre daurada per l'ARN:almenys una dotzena d'empresestenen programes dedicats a això, com ara grans farmacèutiques (Biogen, Merck, Novartis i Pfizer) i startups biotecnològiques com Arrakis Therapeutics amb unRonda sèrie A de 38 milions de dòlarsel 2017, i Expansion Therapeutics -Sèrie A de 55 milions de dòlars a principis del 2018.
4. Descobriment de nous antibiòtics
Hi ha una preocupació creixent per l'augment de bacteris resistents als antibiòtics: superbacteries. Són responsables d'unes 700.000 morts a tot el món cada any i, segons una revisió del govern del Regne Unit, aquest nombre pot augmentar dràsticament, fins a 10 milions l'any 2050. Els bacteris evolucionen i desenvolupen resistència als antibiòtics que s'utilitzaven tradicionalment amb gran èxit, i després esdevenen. inútil amb el temps.
La recepta irresponsable d'antibiòtics per tractar casos senzills en pacients i l'ús generalitzat d'antibiòtics en la ramaderia posen en perill la situació en accelerar el ritme de mutacions bacterianes, fent-los resistents als fàrmacs amb una velocitat alarmant.
D'altra banda, el descobriment d'antibiòtics ha estat una àrea poc atractiva per a la investigació farmacèutica, en comparació amb el desenvolupament de fàrmacs més "econòmicament factibles". Probablement és la raó clau de l'assecament de la cartera de noves classes d'antibiòtics, amb l'última introduïda fa més de trenta anys.
Avui en dia, el descobriment d'antibiòtics s'està convertint en una àrea més atractiva a causa d'alguns canvis beneficiosos en la legislatura reguladora, estimulant les farmacèutiques a invertir diners en programes de descobriment d'antibiòtics i inversors de risc, en startups biotecnològiques que desenvolupin medicaments antibacterians prometedors. El 2016, un de nosaltres (AB)va revisar l'estat del descobriment de fàrmacs antibiòticsi va resumir algunes de les startups prometedores de l'espai, com Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics i Entasis Therapeutics.
En particular, un dels avenços recents més emocionants en l'espai dels antibiòtics és eldescobriment de Teixobactini els seus anàlegs el 2015 per un grup de científics encapçalats pel Dr. Kim Lewis, director del Centre de Descobriment d'Antimicrobians de la Northeastern University. Es creu que aquesta potent nova classe d'antibiòtics és capaç de suportar el desenvolupament de resistència bacteriana contra ella. L'any passat, investigadors de la Universitat de Lincoln van desenvolupar amb èxit una versió sintetitzada de teixobactina, fent un important pas endavant.
Ara els investigadors de l'Institut d'Investigació Ocular de Singapur han demostrat que la versió sintètica del fàrmac pot curar amb èxit la queratitis per Staphylococcus aureus en models de ratolins vius; abans l'activitat de la teixobactina només es va demostrar in vitro. Amb aquestes noves troballes, la teixobactina necessitarà altres 6-10 anys de desenvolupament per convertir-se en un fàrmac que els metges puguin utilitzar.
Des del descobriment de la teixobactina l'any 2015, es va crear una altra nova família d'antibiòtics anomenada malacidines.revelat a principis del 2018. Aquest descobriment encara es troba en les seves primeres etapes, i no tan desenvolupat com les darreres investigacions sobre teixobactina.
5. Cribratge fenotípic
Crèdit d'imatge:SciLifeLab
El 2011 els autors David Swinney i Jason Anthonyvan publicar els resultats de les seves troballessobre com s'havien descobert nous medicaments entre el 1999 i el 2008, revelant el fet que s'havien descobert molt més dels fàrmacs de molècules petites de primera classe utilitzant el cribratge fenotípic que els enfocaments basats en objectius (28 fàrmacs aprovats enfront de 17, respectivament) i és encara més sorprenent tenint en compte que era un enfocament basat en objectius que havia estat un focus important durant el període indicat.
Aquesta anàlisi influent va desencadenar un renaixement del paradigma del descobriment de fàrmacs fenotípics des del 2011, tant a la indústria farmacèutica com a l'acadèmia. Recentment, científics de Novartisva fer una revisióde l'estat actual d'aquesta tendència i va arribar a la conclusió que, si bé les organitzacions de recerca farmacèutica es van trobar amb reptes considerables amb l'enfocament fenotípic, hi ha un nombre decreixent de pantalles basades en objectius i un augment dels enfocaments fenotípics en els últims 5 anys. Molt probablement, aquesta tendència continuarà molt més enllà del 2018.
És important destacar que, més enllà de comparar enfocaments fenotípics i basats en objectius, hi ha una tendència clara cap a assajos cel·lulars més complexos, com passar de línies cel·lulars immortals a cèl·lules primàries, cèl·lules de pacients, co-cultius i cultius 3D. La configuració experimental també s'està tornant cada cop més sofisticada, i va molt més enllà de les lectures univariades cap a l'observació de canvis en els compartiments subcel·lulars, l'anàlisi unicel·lular i fins i tot la imatge cel·lular.
6. Òrgans (cos)-en-un-xip
Els microxips revestits per cèl·lules humanes vives podrien revolucionar el desenvolupament de fàrmacs, el modelatge de malalties i la medicina personalitzada. Aquests microxips, anomenats "òrgans-on-xips", ofereixen una alternativa potencial a les proves tradicionals amb animals. En última instància, connectar tots els sistemes és una manera de tenir tot el sistema "cos en un xip" ideal per al descobriment de fàrmacs i la prova i validació de candidats a fàrmacs.
Aquesta tendència és ara un gran problema en l'espai de descobriment i desenvolupament de fàrmacs i ja hem cobert l'estat actual i el context del paradigma "òrgan-on-a-chip" en un recentmini-revisió.
Tot i que fa uns 6-7 anys existia molt d'escepticisme, quan les perspectives sobre el camp eren articulades per adoptants entusiastes. Avui, però, els crítics semblen estar en plena retirada. No només tenen agències reguladores i de finançamentva abraçar el concepte, però ara ho és cada cop mésadoptatcom a plataforma de recerca de fàrmacs tant per part farmacèutica com acadèmica. Més de dues dotzenes de sistemes d'òrgans estan representats en sistemes en xip. Llegeix més sobre aixòaquí.
7. Bioimpressió
L'àrea de la bioimpressió de teixits i òrgans humans s'està desenvolupant ràpidament i és, sens dubte, el futur de la medicina. Fundada a principis de 2016,Cellinkés una de les primeres empreses del món que ofereix biotinta imprimible en 3D, un líquid que permet la vida i el creixement de les cèl·lules humanes. Ara, l'empresa bioimprimeix parts del cos: nas i orelles, principalment per provar drogues i cosmètics. També imprimeix cubs que permeten als investigadors "jugar" amb cèl·lules d'òrgans humans com el fetge.
Cellink es va associar recentment amb CTI Biotech, una empresa francesa de tecnologia mèdica especialitzada en la producció de teixits cancerígens, per tal d'avançar substancialment en l'àrea de la investigació del càncer i el descobriment de fàrmacs.
La jove startup biotecnològica ajudarà essencialment a CTI a imprimir rèpliques en 3D de tumors de càncer, barrejant la biotinta de Cellink amb una mostra de cèl·lules canceroses del pacient. Això ajudarà els investigadors a identificar nous tractaments contra tipus específics de càncer.
Una altra startup biotecnològica que desenvolupa tecnologia d'impressió 3D per imprimir materials biològics: una empresa derivada de la Universitat d'Oxford, OxSyBio, queacaba d'assegurar 10 milions d'£en el finançament de la sèrie A.
Tot i que la bioimpressió 3D és una tecnologia extremadament útil, és estàtica i inanimada perquè només considera l'estat inicial de l'objecte imprès. Un enfocament més avançat és incorporar el "temps" com a quarta dimensió en els bioobjectes impresos (l'anomenada "bioimpressió 4D"), fent-los capaços de canviar les seves formes o funcionalitats amb el temps quan s'imposa un estímul extern.Aquíés una revisió detallada sobre la bioimpressió 4D.
Perspectiva de tancament
Fins i tot sense una immersió profunda en cadascuna de les tendències principals que acabem de descriure, hauria de fer-se evident que la IA prendrà una part cada vegada més gran de l'acció. Totes aquestes noves àrees d'innovació biofarmacèutica s'han centrat en el big data. Aquesta circumstància en si mateixa fa presagiar un paper preeminent per a la IA, assenyalant també, com a postdata d'aquesta cobertura del tema, que la IA comprèn múltiples eines analítiques i numèriques en contínua evolució. Les aplicacions de la IA en el descobriment de fàrmacs i en el desenvolupament de les primeres etapes estan orientades en la seva majoria a descobrir patrons ocults i inferències que connecten causes i efectes que d'una altra manera no es podrien identificar o comprensibles.
Així, el subconjunt d'eines d'IA que s'utilitzen en la investigació farmacèutica es troben més adequadament sota el sobrenom d'"intel·ligència automàtica" o "aprenentatge automàtic". Aquests poden ser supervisats tant per l'orientació humana, com en els classificadors i els mètodes d'aprenentatge estadístic, o no supervisats en el seu funcionament intern com en la implementació de diversos tipus de xarxes neuronals artificials. El llenguatge i el processament semàntic i els mètodes probabilístics per a raonaments incerts (o difusos) també tenen un paper útil.
Entendre com es poden integrar aquestes diferents funcions en l'àmplia disciplina de la "IA" és una tasca descoratjadora que haurien d'emprendre totes les parts interessades. Un dels millors llocs per buscar explicacions i aclariments és elData Science Centralportal i sobretot les entrades al blog de Vincent Granville, que habitualmentdilucida les diferènciesentre IA, machine leaning, aprenentatge profund i estadístiques. Conèixer els detalls de la IA en el seu conjunt és un component indispensable per mantenir-se al dia o per avançar-se a qualsevol tendència biofarmacèutica.
Hora de publicació: 29-maig-2018