Segons un estudi publicat acel·la,els investigadors han desenvolupat un inhibidor específic per a KRASG12C anomenat ARS-1602 que va induir la regressió del tumor en ratolins.
"Aquest estudi proporciona proves in vivo que el KRAS mutant es pot orientar selectivament i revela que ARS-1620 representa una nova generació d'inhibidors específics de KRASG12C amb un potencial terapèutic prometedor", va assenyalar l'autor principal, Matthew R Janes, PhD, de Wellspring Biosciences a San Diego, CA i col·legues.
Les mutacions KRAS són l'oncogen més mutat i les investigacions prèvies han demostrat que aproximadament el 30% dels tumors contenen mutacions RAS. Les mutacions específiques de KRAS dominen dins de tipus de tumors específics. Per exemple, KRASG12C és una mutació predominant en el càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) i també es troba en adenocarcinomes pancreàtics i colorectals.
Malgrat la prevalença i dècades d'investigació que destaquen el KRAS mutant com a motor central de la tumorigènesi i la resistència clínica, el KRAS mutant ha estat un objectiu tossut.
Diverses estratègies han intentat identificar petites molècules dirigides a KRAS, però han donat lloc a una supressió limitada de KRAS a les cèl·lules. Això va motivar els autors a dissenyar un compost per millorar els inhibidors específics de KRAS, inclosos els inhibidors KRASG12C de butxaca switch 2 (S-IIP) que s'uneixen i reaccionen amb l'estat unit al GDP de KRAS, atrapant-lo en una conformació inactiva.
Per ser eficaç, l'inhibidor ha de tenir una gran potència i una cinètica d'unió ràpida. També ha de tenir propietats farmacocinètiques òptimes per mantenir l'exposició i la durada durant un temps prou llarg per capturar l'estat inactiu de KRAS lligat al GDP que pateix un cicle de nucleòtids ràpid.
Els investigadors van dissenyar i sintetitzar ARS-1620 amb propietats semblants a les drogues i van millorar la potència respecte als compostos de primera generació. Aleshores es va avaluar l'eficàcia i la cinètica de les línies cel·lulars amb l'al·lel mutant per determinar si l'ocupació diana per inhibir el KRAS-GTP en els tumors era suficient.
Es va avaluar la inhibició del creixement cel·lular, així com la possibilitat de reaccions no específiques que podrien indicar el potencial de toxicitat.
Finalment, per avaluar l'ocupació diana in vivo, es va administrar ARS-1620 oral a ratolins amb models de xenograft subcutani establerts que portaven KRAS p.G12C com a dosi única o diàriament durant 5 dies.
Els investigadors van informar que l'ARS-1620 va inhibir significativament el creixement del tumor de manera dependent de la dosi i del temps amb una marcada regressió del tumor.
En cinc models de xenograft de línies cel·lulars de NSCLC en ratolins, tots els models van respondre després de dues o tres setmanes de tractament, i quatre dels cinc van mostrar una supressió significativa del creixement del tumor. A més, ARS-1620 va ser ben tolerat sense cap toxicitat clínica observada durant el període de tractament.
"Col·lectivament, l'evidència in vivo que l'ARS-1620 és àmpliament eficaç com a agent únic en els models de NSCLC proporciona una prova de concepte que una part important de pacients amb mutacions p.G12C KRAS es poden beneficiar de les teràpies dirigides per KRASG12C", van afirmar els autors.
Van afegir que ARS-1620 és un inhibidor directe de molècules petites KRASG12C potent, selectiu, biodisponible per via oral i ben tolerat.
Hora de publicació: 22-maig-2018