Знаходзячыся пад пастаянна ўзрастаючым ціскам канкурэнцыі ў складаных эканамічных і тэхналагічных умовах, фармацэўтычныя і біятэхналагічныя кампаніі павінны пастаянна ўводзіць інавацыі ў свае праграмы даследаванняў і распрацовак, каб заставацца наперадзе гульні.
Знешнія інавацыі бываюць у розных формах і ўзнікаюць у розных месцах - ад універсітэцкіх лабараторый да прыватных стартапаў, якія падтрымліваюцца венчурным капіталам, і кантрактных даследчых арганізацый (CRO). Давайце пяройдзем да агляду некаторых найбольш уплывовых даследчых тэндэнцый, якія будуць «гарачымі» ў 2018 годзе і далей, і абагульнім некаторых ключавых гульцоў, якія рухаюць інавацыі.
BioPharmaTrend падвёў вынікі мінулага годанекалькі важных тэндэнцыйякія ўплываюць на біяфармацэўтычную прамысловасць, а менавіта: развіццё розных аспектаў тэхналогій рэдагавання генаў (у асноўным, CRISPR/Cas9); захапляльны рост у галіне імуна-анкалогіі (клеткі CAR-T); павелічэнне увагі даследаванню мікрабіёмаў; паглыбленне цікавасці да дакладнай медыцыне; некаторыя важныя дасягненні ў адкрыцці антыбіётыкаў; расце хваляванне адносна штучнага інтэлекту (AI) для адкрыцця/распрацоўкі лекаў; супярэчлівы, але хуткі рост у галіне медыцынскай канопляў; і пастаянная ўвага фармацэўтыкі да ўдзелу ў мадэлях аўтсорсінгу даследаванняў і распрацовак для доступу да інавацый і вопыту.
Ніжэй прыведзены працяг гэтага агляду з некалькімі больш актыўнымі абласцямі даследаванняў, дададзенымі ў спіс, і некаторымі пашыранымі каментарамі да тэндэнцый, акрэсленых вышэй - дзе гэта актуальна.
1. Прыняцце штучнага інтэлекту (AI) у фармацэўтычнай і біятэхналагічнай галінах
Пры ўсёй шуміхі вакол штучнага інтэлекту ў наш час цяжка кагосьці здзівіць гэтай тэндэнцыяй у фармацэўтычных даследаваннях. Тым не менш, варта адзначыць, што кампаніі, якія кіруюцца штучным інтэлектам, сапраўды пачынаюць прыцягваць увагу буйных фармацэўтычных і іншых вядучых гульцоў у сферы навукі аб жыцці, з мноствам даследчых партнёрстваў і сумесных праграм -тутгэта спіс ключавых здзелак да гэтага часу, ітутгэта кароткі агляд некаторых прыкметных дзеянняў у прасторы «ШІ для адкрыцця лекаў» за апошнія некалькі месяцаў.
Патэнцыял інструментаў на аснове штучнага інтэлекту зараз вывучаецца на ўсіх этапах адкрыцця і распрацоўкі лекаў — ад аналізу даных і дапамогі ў ідэнтыфікацыі мэтаў і праверцы да дапамогі ў стварэнні новых злучэнняў свінцу і кандыдатаў у лекі і прагназавання іх уласцівасцей і рызык. І, нарэшце, праграмнае забеспячэнне на аснове штучнага інтэлекту цяпер можа дапамагчы ў планаванні хімічнага сінтэзу для атрымання цікавых злучэнняў. ШІ таксама ўжываецца для планавання даклінічных і клінічных выпрабаванняў і аналізу біямедыцынскіх і клінічных даных.
Акрамя мэтавага адкрыцця лекаў, штучны інтэлект прымяняецца ў іншых галінах даследаванняў, напрыклад, у праграмах адкрыцця фенатыпічных лекаў - аналіз дадзеных метадаў скрынінга з высокім утрыманнем.
З-за таго, што стартапы, якія кіруюцца штучным інтэлектам, удзяляюць вялікую ўвагу адкрыццю малых малекул лекаў, існуе таксама зацікаўленасць ва ўжыванні такіх тэхналогій для адкрыцця і распрацоўкі біяпрэпаратаў.
2. Пашырэнне хімічнай прасторы для даследаванняў лекаў
Жыццёва важнай часткай любой праграмы адкрыцця лекаў з невялікімі малекуламі з'яўляецца пошук трапленняў - ідэнтыфікацыя тых малекул, якія з'яўляюцца адпраўной кропкай, якія пачнуць шлях да паспяховых лекаў (аднак рэдка яны выжываюць у гэтым шляху) - праз шматлікія этапы аптымізацыі, праверкі і тэсціравання.
Ключавым элементам даследавання хітоў з'яўляецца доступ да пашыранай і хімічна разнастайнай прасторы падобных на наркотыкі малекул, з якіх можна выбраць кандыдатаў, асабліва для вывучэння новай біялогіі мішэні. Улічваючы, што існуючыя калекцыі злучэнняў у руках фармацэўтычных спецыялістаў былі часткова створаны на аснове канструкцый малых малекул, арыентаваных на вядомыя біялагічныя мішэні, новыя біялагічныя мішэні патрабуюць новых канструкцый і новых ідэй замест празмернай перапрацоўкі аднолькавых хімічных рэчываў.
Вынікаючы гэтай патрэбе, акадэмічныя лабараторыі і прыватныя кампаніі ствараюць базы дадзеных хімічных злучэнняў, якія значна перавышаюць тыя, што даступныя ў звычайных калекцыях злучэнняў фармацэўтычных кампаній. Прыклады ўключаюць базу дадзеных віртуальных малекул GDB-17, якая змяшчае 166,4 мільярда малекул іФДБ-17з 10 мільёнаў фрагментападобных малекул з да 17 цяжкіх атамаў;ЗІНК– бясплатная база дадзеных камерцыйна даступных злучэнняў для віртуальнага скрынінга, якая змяшчае 750 мільёнаў малекул, у тым ліку 230 мільёнаў у 3D-фарматах, гатовых да стыкоўкі; і нядаўняя распрацоўка сінтэтычна даступнай REAdily AvailabLe (REAL) хімічнай прасторы Enamine — 650 мільёнаў малекул, даступных для пошуку празСАПРАЎДНЫ касмічны навігатарпраграмнае забеспячэнне, і337 мільёнаў малекул з магчымасцю пошуку(па падабенстве) у EnamineStore.
Альтэрнатыўны падыход да доступу да новай хімічнай прасторы, падобнай да наркотыкаў, для даследавання хітоў - гэта выкарыстанне бібліятэчнай тэхналогіі, закадаванай ДНК (DELT). Дзякуючы прыродзе сінтэзу DELT "раздзялення і аб'яднання", становіцца магчымым вырабляць велізарную колькасць злучэнняў з рэнтабельнасцю і часам (ад мільёнаў да мільярдаў злучэнняў).тутгэта праніклівы даклад пра гістарычныя перадумовы, канцэпцыі, поспехі, абмежаванні і будучыню бібліятэчных тэхналогій, закадаваных ДНК.
3. Нацэльванне РНК малымі малекуламі
Гэта гарачая тэндэнцыя ў галіне адкрыцця лекаў, якая пастаянна расце: навукоўцы, біятэхналагічныя стартапы і фармацэўтычныя кампаніі ўсё больш актыўна праяўляюць таргетынг РНК, хоць нявызначанасць таксама высокая.
У жывым арганізме,ДНКзахоўвае інфармацыю длябялоксінтэз іРНКвыконвае інструкцыі, закадаваныя ў ДНК, якія вядуць да сінтэзу бялку ў рыбасомах. У той час як большасць прэпаратаў накіравана на вавёркі, адказныя за захворванне, часам гэтага недастаткова для падаўлення патагенных працэсаў. Падобна на разумную стратэгію пачаць працэс раней і ўплываць на РНК яшчэ да таго, як вавёркі былі сінтэзаваны, такім чынам істотна паўплываўшы на працэс трансляцыі генатыпу ў непажаданы фенатып (праява хваробы).
Праблема ў тым, што РНК, як вядома, з'яўляюцца страшнымі мішэнямі для малых малекул - яны лінейныя, але здольныя няўмела скручвацца, згортвацца або прыліпаць да сябе, дрэнна надаючы сваю форму прыдатным кішэням для звязвання лекаў. Акрамя таго, у адрозненне ад бялкоў, яны складаюцца ўсяго з чатырох нуклеатыдных будаўнічых блокаў, што робіць іх вельмі падобнымі і цяжкімі для селектыўнага нацэльвання малымі малекуламі.
аднак,шэраг апошніх дасягненняўмяркуюць, што на самой справе магчыма распрацаваць падобныя на лекі біялагічна актыўныя малыя малекулы, накіраваныя на РНК. Новыя навуковыя ідэі выклікалі залатую ліхаманку для РНК -як мінімум дзясятак кампанійёсць праграмы, прысвечаныя гэтаму, у тым ліку буйныя фармацэўтычныя (Biogen, Merck, Novartis і Pfizer) і біятэхналагічныя стартапы, такія як Arrakis Therapeutics зРаунд серыі А коштам 38 мільёнаў долараўу 2017 годзе, і Expansion Therapeutics –Серыя А на 55 мільёнаў долараў у пачатку 2018 года.
4. Адкрыццё новых антыбіётыкаў
Расце занепакоенасць ростам устойлівых да антыбіётыкаў бактэрый — супербактэрый. Яны адказныя за каля 700 000 смерцяў ва ўсім свеце штогод, і, паводле агляду ўрада Вялікабрытаніі, гэтая колькасць можа рэзка павялічыцца — да 10 мільёнаў да 2050 г. Бактэрыі развіваюцца і выпрацоўваюць устойлівасць да антыбіётыкаў, якія традыцыйна выкарыстоўваліся з вялікім поспехам, а затым становяцца бескарысна з часам.
Безадказнае прызначэнне антыбіётыкаў для лячэння простых выпадкаў у пацыентаў і шырокае выкарыстанне антыбіётыкаў у жывёлагадоўлі ставяць пад пагрозу сітуацыю, паскараючы хуткасць мутацый бактэрый, робячы іх устойлівымі да лекаў з ашаламляльнай хуткасцю.
З іншага боку, адкрыццё антыбіётыкаў было непрывабнай сферай для фармацэўтычных даследаванняў у параўнанні з распрацоўкай больш «эканамічна мэтазгодных» лекаў. Верагодна, гэта галоўная прычына высыхання канвеера новых класаў антыбіётыкаў, апошні з якіх быў уведзены больш за трыццаць гадоў таму.
У цяперашні час адкрыццё антыбіётыкаў становіцца ўсё больш прывабнай сферай дзякуючы некаторым карысным зменам у нарматыўным заканадаўстве, якія стымулююць фармацэўтыку ўкладваць грошы ў праграмы адкрыцця антыбіётыкаў, а венчурных інвестараў — у біятэхналагічныя стартапы, якія распрацоўваюць перспектыўныя антыбактэрыйныя лекі. У 2016 годзе адзін з нас (А.Б.)прааналізаваў стан адкрыцця антыбіётыкаўі абагульніў некаторыя перспектыўныя стартапы ў космасе, у тым ліку Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics і Entasis Therapeutics.
Варта адзначыць, што адным з самых захапляльных апошніх прарываў у галіне антыбіётыкаў з'яўляеццаадкрыццё тэйксабактынуі яго аналагі ў 2015 г. групай навукоўцаў пад кіраўніцтвам доктара Кіма Льюіса, дырэктара Цэнтра антымікробных адкрыццяў пры Паўночна-Усходнім універсітэце. Мяркуецца, што гэты магутны новы клас антыбіётыкаў можа супрацьстаяць развіццю ўстойлівасці бактэрый да яго. У мінулым годзе даследчыкі з Універсітэта Лінкальна паспяхова распрацавалі сінтэзаваны варыянт тэйксабактыну, зрабіўшы важны крок наперад.
Цяпер даследчыкі з Інстытута даследаванняў вачэй Сінгапура паказалі, што сінтэтычная версія прэпарата можа паспяхова вылечыць кератыт залацістага стафілакока на мадэлях жывых мышэй; раней актыўнасць тэйксабактыну была прадэманстравана толькі in vitro. Дзякуючы гэтым новым адкрыццям тэйксабактыну спатрэбіцца яшчэ 6-10 гадоў распрацоўкі, каб стаць прэпаратам, які змогуць выкарыстоўваць лекары.
З моманту адкрыцця тэйксабактыну ў 2015 годзе з'явілася яшчэ адно новае сямейства антыбіётыкаў, якія называюцца малацыдынамі.выяўлена ў пачатку 2018 года. Гэта адкрыццё ўсё яшчэ знаходзіцца на ранняй стадыі і не так развіта, як апошнія даследаванні тэйксабактыну
5. Фенатыпічнае скрынінг
Крэдыт выявы:SciLifeLab
У 2011 годзе аўтары Дэвід Суіні і Джэйсан Энтаніапублікаваў вынікі сваіх высноўпра тое, як новыя лекі былі адкрыты паміж 1999 і 2008 гадамі, раскрываючы той факт, што значна больш першых у сваім класе прэпаратаў з малымі малекуламі было выяўлена з дапамогай фенатыпічнага скрынінга, чым мэтавых падыходаў (28 зацверджаных прэпаратаў супраць 17 адпаведна) — і гэта яшчэ больш уражвае, калі ўлічыць, што на працягу азначанага перыяду ў цэнтры ўвагі быў мэтавы падыход.
Гэты ўплывовы аналіз выклікаў адраджэнне парадыгмы адкрыцця фенатыпічных лекаў з 2011 года — як у фармацэўтычнай прамысловасці, так і ў навуковых колах. Нядаўна навукоўцы Novartisправялі аглядбягучага стану гэтай тэндэнцыі і прыйшоў да высновы, што ў той час як даследчыя арганізацыі фармацэўтычных навук сутыкнуліся са значнымі праблемамі з фенатыпічным падыходам, за апошнія 5 гадоў колькасць мэтавых скрынінгаў памяншаецца, а фенатыпічных падыходаў павялічваецца. Хутчэй за ўсё, гэтая тэндэнцыя захаваецца і далёка за межамі 2018 года.
Важна адзначыць, што акрамя простага параўнання падыходаў, заснаваных на фенатыпіі і мішэнях, існуе выразная тэндэнцыя да больш складаных клеткавых аналізаў, такіх як пераход ад несмяротных клеткавых ліній да першасных клетак, клетак пацыентаў, сумесных культур і 3D-культур. Эксперыментальная ўстаноўка таксама становіцца ўсё больш складанай, выходзячы далёка за рамкі аднамерных счытванняў у напрамку назірання за зменамі ў субклеткавых аддзелах, аналізу асобных клетак і нават візуалізацыі клетак.
6. Органы (цела)-на-чыпе
Мікрачыпы, убудаваныя жывымі клеткамі чалавека, могуць зрабіць рэвалюцыю ў распрацоўцы лекаў, мадэляванні хвароб і персаналізаванай медыцыне. Гэтыя мікрачыпы, якія называюцца «органы на чыпах», прапануюць патэнцыйную альтэрнатыву традыцыйным выпрабаванням на жывёл. У рэшце рэшт, поўнае злучэнне сістэм - гэта спосаб стварыць усю сістэму «цела на чыпе», якая ідэальна падыходзіць для адкрыцця лекаў і тэсціравання і пацверджання кандыдатаў на лекі.
Гэтая тэндэнцыя цяпер вельмі важная для адкрыцця і распрацоўкі лекаў, і мы ўжо асвятлялі бягучы стан і кантэкст парадыгмы «орган-на-чыпе» ў нядаўнімміні-агляд.
У той час як шмат скептыцызму існавала каля 6-7 гадоў таму, калі перспектывы ў гэтай галіне былі сфармуляваны энтузіязмамі. Аднак сёння крытыкі, здаецца, цалкам адступілі. Ёсць не толькі рэгулюючыя і фінансавыя органыпрыняў канцэпцыю, але цяпер усё часцейпрынятыяк платформа для даследаванняў лекаў як фармацэўтычнымі, так і навуковымі коламі. Больш за два дзясяткі сістэм органаў прадстаўлены ў сістэмах на чыпе. Больш падрабязна пра гэтатут.
7. Біяпрынт
Напрамак біядрукавання тканак і органаў чалавека імкліва развіваецца і, несумненна, будучыня медыцыны. Заснаваны ў пачатку 2016 года,Cellinkз'яўляецца адной з першых кампаній у свеце, якая прапануе біячарніла для 3D-друку - вадкасць, якая забяспечвае жыццё і рост клетак чалавека. Цяпер кампанія займаецца біяпрынтам частак цела — насоў і вушэй, у асноўным для тэставання лекаў і касметыкі. Ён таксама друкуе кубікі, якія дазваляюць даследчыкам «гуляць» з клеткамі чалавечых органаў, такіх як печань.
Cellink нядаўна ўступіў у партнёрства з CTI Biotech, французскай медыцынскай кампаніяй, якая спецыялізуецца на вытворчасці ракавых тканак, каб істотна прасунуць вобласць даследаванняў рака і адкрыцця лекаў.
Малады біятэхналагічны стартап па сутнасці дапаможа CTI друкаваць копіі ракавых пухлін у 3D шляхам змешвання біячарнілаў Cellink з узорам ракавых клетак пацыента. Гэта дапаможа даследчыкам у выяўленні новых метадаў лячэння канкрэтных тыпаў раку.
Яшчэ адзін біятэхналагічны стартап, які распрацоўвае тэхналогію 3D-друку для друку біялагічных матэрыялаў, - кампанія OxSyBio, якая ўваходзіць у склад Оксфардскага універсітэта.толькі што забяспечыў 10 мільёнаў фунтаў стэрлінгаўу фінансаванні серыі А.
У той час як 3D біядрук з'яўляецца надзвычай карыснай тэхналогіяй, яна статычная і неадушаўлёная, таму што ўлічвае толькі пачатковы стан надрукаванага аб'екта. Больш прасунуты падыход заключаецца ва ўключэнні «часу» ў якасці чацвёртага вымярэння ў друкаваныя біяаб'екты (так званая «4D-біядрук»), што робіць іх здольнымі мяняць сваю форму або функцыянальнасць з часам, калі навязваецца знешні стымул.тутгэта праніклівы агляд 4D біядруку.
Закрыццё перспектывы
Нават без глыбокага апускання ў кожную з толькі што апісаных галоўных тэндэнцый павінна стаць відавочным, што ІІ будзе прымаць усё большую ролю ў дзеяннях. Усе гэтыя новыя напрамкі інавацый біяфармацыі сталі арыентаванымі на вялікія дадзеныя. Гэтая акалічнасць сама па сабе прадвесціць галоўную ролю штучнага інтэлекту, адзначаючы таксама, у якасці постскрыптума да гэтага асвятлення тэмы, што штучны інтэлект уключае ў сябе мноства аналітычных і лікавых інструментаў, якія перажываюць бесперапынную эвалюцыю. Прымяненне штучнага інтэлекту ў адкрыцці лекаў і на ранняй стадыі распрацоўкі па большай частцы накіравана на выяўленне схаваных заканамернасцей і высноваў, якія злучаюць прычыны і наступствы, якія інакш немагчыма вызначыць або зразумець.
Такім чынам, падмноства інструментаў штучнага інтэлекту, якія выкарыстоўваюцца ў фармацэўтычных даследаваннях, больш правільна падпадаюць пад мянушку «машыннага інтэлекту» або «машыннага навучання». Яны могуць быць як пад наглядам чалавека, як у класіфікатараў і статыстычных метадаў навучання, так і без нагляду ў сваёй унутранай працы, як пры рэалізацыі розных тыпаў штучных нейронавых сетак. Моўная і семантычная апрацоўка і імавернасныя метады для няпэўных (або недакладных) разважанняў таксама гуляюць карысную ролю.
Разуменне таго, як гэтыя розныя функцыі могуць быць інтэграваныя ў шырокую дысцыпліну «ШІ», з'яўляецца складанай задачай, якую павінны распачаць усе зацікаўленыя бакі. Адным з лепшых месцаў для пошуку тлумачэнняў і ўдакладненняў з'яўляеццаData Science Centralі асабліва паведамленні ў блогу Вінцэнта Гранвіля, які рэгулярнавысвятляе адрозненніпаміж штучным інтэлектам, машыннай арыентацыяй, глыбокім навучаннем і статыстыкай. Азнаёміцца з тонкасцямі штучнага інтэлекту ў цэлым з'яўляецца незаменным кампанентам таго, каб быць у курсе або апярэджваць любыя тэндэнцыі біяфармацыі.
Час размяшчэння: 29 мая 2018 г