Паводле даследавання, апублікаванага ўСотавы,даследчыкі распрацавалі спецыфічны інгібітар для KRASG12C пад назвай ARS-1602, які выклікаў рэгрэсію пухліны ў мышэй.
«Гэта даследаванне дае in vivo доказы таго, што мутантны KRAS можа быць выбарачна накіраваны, і паказвае, што ARS-1620 прадстаўляе новае пакаленне спецыфічных інгібітараў KRASG12C з перспектыўным тэрапеўтычным патэнцыялам», - адзначыў вядучы аўтар Мэцью Р. Джэйнс, доктар філасофіі, з Wellspring Biosciences у Сан-Дыега, Каліфорнія, і калегі.
Мутацыі KRAS з'яўляюцца найбольш часта мутаваным анкагенам, і папярэднія даследаванні паказалі, што прыблізна 30% пухлін утрымліваюць мутацыі RAS. Спецыфічныя мутацыі KRAS дамінуюць у пэўных тыпах пухлін. Напрыклад, KRASG12C з'яўляецца пераважнай мутацыяй пры немелкоклеточном раку лёгкіх (НМРЛ), а таксама сустракаецца ў аденокарциномах падстраўнікавай залозы і каларэктальнай карцыноме.
Нягледзячы на распаўсюджанасць і дзесяцігоддзі даследаванняў, якія падкрэсліваюць мутантны KRAS як цэнтральны фактар пухлінагенезу і клінічнай рэзістэнтнасці, мутантны KRAS быў упартай мішэнню.
Мноства стратэгій спрабавалі ідэнтыфікаваць малыя малекулы, накіраваныя на KRAS, але яны прывялі да абмежаванага падаўлення KRAS у клетках. Гэта падштурхнула аўтараў да распрацоўкі злучэння для паляпшэння спецыфічных інгібітараў KRAS, у тым ліку інгібітараў KRASG12C пераключэння 2 кішэні (S-IIP), якія звязваюцца і рэагуюць з GDP-звязаным станам KRAS, затрымліваючы яго ў неактыўнай канфармацыі.
Каб быць эфектыўным, інгібітар павінен мець высокую патэнцыю і хуткую кінэтыку звязвання. Ён таксама павінен мець аптымальныя фармакокінетычныя ўласцівасці, каб падтрымліваць уздзеянне і працягласць на працягу дастаткова доўгага часу, каб зафіксаваць звязаны з ВУП неактыўны стан KRAS, які праходзіць хуткі нуклеатыдны цыкл.
Даследчыкі спраектавалі і сінтэзавалі ARS-1620 з уласцівасцямі, падобнымі на лекі, і палепшанай эфектыўнасцю ў параўнанні з злучэннямі першага пакалення. Затым ацэньвалі эфектыўнасць і кінэтыку клеткавых ліній з мутантным алелем, каб вызначыць, ці дастаткова занятасці мішэні для інгібіравання KRAS-GTP у пухлінах.
Былі ацэненыя інгібіраванне росту клетак, а таксама магчымасць неспецыфічных рэакцый, якія могуць сведчыць аб патэнцыйнай таксічнасці.
Нарэшце, для ацэнкі запаўнення мішэні in vivo перорально ARS-1620 давалі мышам з устаноўленымі мадэлямі падскурнага ксенатрансплантату з KRAS p.G12C у выглядзе адной дозы або штодня на працягу 5 дзён.
Даследчыкі паведамілі, што ARS-1620 значна інгібіраваў рост пухліны ў залежнасці ад дозы і часу з прыкметнай рэгрэсіяй пухліны.
У пяці мадэлях ксенотрансплантата клеткавых ліній НМРЛ у мышэй усе мадэлі адказалі пасля двух-трох тыдняў лячэння, і чатыры з пяці прадэманстравалі значнае падаўленне росту пухліны. Акрамя таго, ARS-1620 добра пераносіўся без назіранай клінічнай таксічнасці на працягу перыяду лячэння.
«У сукупнасці атрыманыя ў натуральных умовах доказы таго, што ARS-1620 у цэлым эфектыўны ў якасці адзінага агента на мадэлях НМРЛ, пацвярджаюць канцэпцыю таго, што значная частка пацыентаў з мутацыямі p.G12C KRAS можа атрымаць карысць ад тэрапіі, накіраванай на KRASG12C», — заявілі аўтары.
Яны дадалі, што ARS-1620 з'яўляецца прамым інгібітарам малой малекулы KRASG12C, які з'яўляецца магутным, селектыўным, біядаступным для прыёму ўнутр і добра пераносіцца.
Час размяшчэння: 22 мая 2018 г