أهم 7 اتجاهات في البحوث الصيدلانية في عام 2018

نظرًا لتعرضها لضغوط متزايدة للتنافس في بيئة اقتصادية وتكنولوجية مليئة بالتحديات، يجب على شركات الأدوية والتكنولوجيا الحيوية الابتكار باستمرار في برامج البحث والتطوير الخاصة بها للبقاء في صدارة اللعبة.

تأتي الابتكارات الخارجية بأشكال مختلفة وتنشأ في أماكن مختلفة - من مختبرات الجامعات إلى الشركات الناشئة المدعومة برأس المال الاستثماري ومنظمات الأبحاث التعاقدية (CROs). دعونا نراجع بعض اتجاهات البحث الأكثر تأثيرًا والتي ستكون "ساخنة" في عام 2018 وما بعده، ونلخص بعض اللاعبين الرئيسيين الذين يقودون الابتكارات.

في العام الماضي تم تلخيص BioPharmaTrendعدة اتجاهات مهمةالتأثير على صناعة المستحضرات الصيدلانية الحيوية، وهي: تقدم الجوانب المختلفة لتقنيات تحرير الجينات (بشكل أساسي، كريسبر/كاس9)؛ والنمو المذهل في مجال علاج الأورام المناعية (خلايا CAR-T)؛ والتركيز المتزايد على أبحاث الميكروبيوم؛ وتعميق الاهتمام بالطب الدقيق؛ بعض التطورات المهمة في اكتشاف المضادات الحيوية؛ والإثارة المتزايدة بشأن الذكاء الاصطناعي لاكتشاف/تطوير الأدوية؛ نمو مثير للجدل ولكن سريع في مجال القنب الطبي؛ والتركيز المستمر للصناعات الدوائية على الانخراط في نماذج الاستعانة بمصادر خارجية للبحث والتطوير للوصول إلى الابتكارات والخبرات.

فيما يلي استمرار لهذه المراجعة مع إضافة العديد من مجالات البحث النشطة إلى القائمة، وبعض التعليقات الموسعة على الاتجاهات الموضحة أعلاه - حيثما كان ذلك مناسبًا.

1. اعتماد الذكاء الاصطناعي في قطاع الأدوية والتكنولوجيا الحيوية

مع كل هذه الضجة حول الذكاء الاصطناعي في الوقت الحاضر، فمن الصعب أن نفاجئ أي شخص بهذا الاتجاه في البحوث الصيدلانية. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن الشركات التي تعتمد على الذكاء الاصطناعي بدأت بالفعل في جذب اهتمام شركات الأدوية الكبرى وغيرها من الشركات الرائدة في علوم الحياة، مع الكثير من الشراكات البحثية والبرامج التعاونية.هناهي قائمة الصفقات الرئيسية حتى الآن، وهناعبارة عن مراجعة موجزة لبعض الأنشطة البارزة في مجال "الذكاء الاصطناعي لاكتشاف الأدوية" خلال الأشهر القليلة الماضية.

يتم الآن استكشاف إمكانات الأدوات القائمة على الذكاء الاصطناعي في جميع مراحل اكتشاف الأدوية وتطويرها - بدءًا من استخراج البيانات البحثية والمساعدة في تحديد الأهداف والتحقق من صحتها، ووصولاً إلى المساعدة في التوصل إلى مركبات الرصاص الجديدة والمرشحات الدوائية، والتنبؤ بخصائصها ومخاطرها. وأخيرًا، أصبحت البرامج المعتمدة على الذكاء الاصطناعي الآن قادرة على المساعدة في تخطيط التخليق الكيميائي للحصول على المركبات ذات الأهمية. يتم تطبيق الذكاء الاصطناعي أيضًا في تخطيط التجارب ما قبل السريرية والسريرية وتحليل البيانات الطبية الحيوية والسريرية.

إلى جانب اكتشاف الأدوية على أساس الهدف، يتم تطبيق الذكاء الاصطناعي في مجالات بحثية أخرى، على سبيل المثال، في برامج اكتشاف الأدوية المظهرية - تحليل البيانات من طرق فحص المحتوى العالي.

ومع التركيز الرئيسي للشركات الناشئة التي تعتمد على الذكاء الاصطناعي على اكتشاف الأدوية الجزيئية الصغيرة، هناك أيضًا اهتمام بتطبيق مثل هذه التقنيات لاكتشاف وتطوير البيولوجيا.

2. توسيع الفضاء الكيميائي لاستكشافات اكتشاف الأدوية

إن جزءًا حيويًا من أي برنامج لاكتشاف الأدوية الجزيئية الصغيرة هو الاستكشاف الناجح - تحديد تلك الجزيئات التي تمثل نقطة البداية والتي ستبدأ في رحلة نحو أدوية ناجحة (رغم أنها نادرًا ما تنجو من هذه الرحلة) - عبر العديد من مراحل التحسين والتحقق والاختبار.

العنصر الأساسي في الاستكشاف الناجح هو الوصول إلى مساحة موسعة ومتنوعة كيميائيًا من جزيئات الدواء مثل الجزيئات لاختيار مرشحين منها، خصوصًا، لفحص البيولوجيا المستهدفة الجديدة. وبالنظر إلى أن مجموعات المركبات الموجودة على أيدي شركات الأدوية قد تم بناؤها جزئيًا بناءً على تصميمات الجزيئات الصغيرة التي تستهدف أهدافًا بيولوجية معروفة، فإن الأهداف البيولوجية الجديدة تتطلب تصميمات جديدة وأفكارًا جديدة، بدلاً من إعادة تدوير نفس الكيمياء بشكل مفرط.

بناءً على هذه الحاجة، تقوم المعامل الأكاديمية والشركات الخاصة بإنشاء قواعد بيانات للمركبات الكيميائية تتجاوز بكثير ما هو متاح في مجموعات المركبات النموذجية لشركات الأدوية. تشمل الأمثلة قاعدة بيانات GDB-17 للجزيئات الافتراضية التي تحتوي على 166,4 مليار جزيء وإف دي بي-17من 10 ملايين جزيء يشبه الشظايا مع ما يصل إلى 17 ذرة ثقيلة؛زنك- قاعدة بيانات مجانية للمركبات المتاحة تجاريًا للفحص الافتراضي، تحتوي على 750 مليون جزيء، بما في ذلك 230 مليونًا في تنسيقات ثلاثية الأبعاد جاهزة للالتحام؛ وتطوير حديث للمساحة الكيميائية المتاحة صناعيًا (الحقيقية) بواسطة Enamine — 650 مليون جزيء يمكن البحث فيه عبرالملاح الفضائي الحقيقيالبرمجيات، و337 مليون جزيء قابل للبحث(بالتشابه) في EnamineStore.

هناك طريقة بديلة للوصول إلى مساحة كيميائية جديدة تشبه الأدوية لاستكشاف النجاح وهي استخدام تقنية المكتبة المشفرة بالحمض النووي (DELT). نظرًا لطبيعة "التقسيم والتجميع" لتركيب DELT، يصبح من الممكن صنع أعداد هائلة من المركبات بطريقة فعالة من حيث التكلفة والوقت (ملايين إلى مليارات المركبات).هناهو تقرير ثاقب عن الخلفية التاريخية والمفاهيم والنجاحات والقيود ومستقبل تكنولوجيا المكتبات المشفرة بالحمض النووي.

3. استهداف الحمض النووي الريبي (RNA) بجزيئات صغيرة

يعد هذا اتجاهًا ساخنًا في مجال اكتشاف الأدوية مع إثارة متزايدة باستمرار: ينشط الأكاديميون والشركات الناشئة في مجال التكنولوجيا الحيوية وشركات الأدوية بشكل متزايد بشأن استهداف الحمض النووي الريبي (RNA)، على الرغم من ارتفاع مستوى عدم اليقين أيضًا.

في الكائن الحي،الحمض النووييخزن المعلومات لبروتينالتوليف والحمض النووي الريبيينفذ التعليمات المشفرة في الحمض النووي مما يؤدي إلى تخليق البروتين في الريبوسومات. في حين أن غالبية الأدوية موجهة نحو استهداف البروتينات المسؤولة عن مرض ما، إلا أنها في بعض الأحيان لا تكون كافية لقمع العمليات المسببة للأمراض. يبدو أنها استراتيجية ذكية للبدء مبكرًا في العملية والتأثير على الحمض النووي الريبي (RNA) قبل تصنيع البروتينات، وبالتالي التأثير بشكل كبير على عملية ترجمة النمط الجيني إلى النمط الظاهري غير المرغوب فيه (مظاهر المرض).

المشكلة هي أن RNAs هي أهداف سيئة للغاية للجزيئات الصغيرة، فهي خطية، ولكنها قادرة على الالتواء أو الطي أو الالتصاق بنفسها بطريقة خرقاء، مما يضفي شكلها بشكل سيئ على جيوب الربط المناسبة للأدوية. علاوة على ذلك، وعلى النقيض من البروتينات، فإنها تتكون من أربعة وحدات بناء نيوكليوتيدية فقط، مما يجعلها تبدو متشابهة جدًا ويصعب استهدافها الانتقائي بواسطة الجزيئات الصغيرة.

لكن،عدد من التطورات الحديثةتشير إلى أنه من الممكن بالفعل تطوير جزيئات صغيرة نشطة بيولوجيًا تشبه الأدوية وتستهدف الحمض النووي الريبي (RNA). أدت الرؤى العلمية الجديدة إلى اندفاع ذهبي نحو الحمض النووي الريبي (RNA)ما لا يقل عن اثنتي عشرة شركةلديها برامج مخصصة لذلك، بما في ذلك شركات الأدوية الكبرى (Biogen، وMerck، وNovartis، وPfizer)، وشركات التكنولوجيا الحيوية الناشئة مثل Arrakis Therapeutics التي تمتلك خبرة كبيرة في هذا المجال.الجولة الأولى بقيمة 38 مليون دولارفي عام 2017، وعلاجات التوسع -السلسلة "أ" بقيمة 55 مليون دولار في أوائل عام 2018.

4. اكتشاف مضادات حيوية جديدة

هناك قلق متزايد بشأن ظهور البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية – الجراثيم الخارقة. فهي مسؤولة عن حوالي 700 ألف حالة وفاة في جميع أنحاء العالم كل عام، ووفقًا لمراجعة حكومة المملكة المتحدة يمكن أن يرتفع هذا العدد بشكل كبير - ليصل إلى 10 ملايين بحلول عام 2050. تتطور البكتيريا وتطور مقاومة للمضادات الحيوية التي كانت تستخدم تقليديًا بنجاح كبير، ثم تصبح عديمة الفائدة مع الوقت.

إن الوصف غير المسؤول للمضادات الحيوية لعلاج الحالات البسيطة لدى المرضى والاستخدام الواسع النطاق للمضادات الحيوية في تربية الماشية يعرض الوضع للخطر من خلال تسريع معدل الطفرات البكتيرية، مما يجعلها مقاومة للأدوية بسرعة مثيرة للقلق.

ومن ناحية أخرى، كان اكتشاف المضادات الحيوية مجالًا غير جذاب للأبحاث الصيدلانية، مقارنة بتطوير أدوية أكثر "مجدية اقتصاديًا". وربما يكون هذا هو السبب الرئيسي وراء جفاف سلسلة فئات المضادات الحيوية الجديدة، حيث تم تقديم آخر فئة منذ أكثر من ثلاثين عامًا.

في الوقت الحاضر، أصبح اكتشاف المضادات الحيوية مجالًا أكثر جاذبية بسبب بعض التغييرات المفيدة في التشريعات التنظيمية، وتحفيز شركات الأدوية على ضخ الأموال في برامج اكتشاف المضادات الحيوية، وتحفيز المستثمرين المغامرين - في شركات التكنولوجيا الحيوية الناشئة التي تعمل على تطوير أدوية واعدة مضادة للبكتيريا. في عام 2016، واحد منا (AB)استعرضت حالة اكتشاف أدوية المضادات الحيويةولخصت بعض الشركات الناشئة الواعدة في هذا المجال، بما في ذلك Macrolide Pharmaceuticals، وIterum Therapeutics، وSpero Therapeutics، وCidara Therapeutics، وEntasis Therapeutics.

ومن الجدير بالذكر أن أحد أكثر الاكتشافات إثارة في الآونة الأخيرة في مجال المضادات الحيوية هواكتشاف التيكسوباكتينونظائرها عام 2015 من قبل مجموعة من العلماء بقيادة الدكتور كيم لويس، مدير مركز اكتشاف مضادات الميكروبات بجامعة نورث إيسترن. ويعتقد أن هذه الفئة الجديدة القوية من المضادات الحيوية قادرة على مقاومة تطور المقاومة البكتيرية ضدها. في العام الماضي، نجح باحثون من جامعة لينكولن في تطوير نسخة مركبة من تيكسوباكتين، مما يمثل خطوة مهمة إلى الأمام.

الآن أظهر باحثون من معهد سنغافورة لأبحاث العيون أن النسخة الاصطناعية من الدواء يمكن أن تعالج بنجاح التهاب القرنية بالمكورات العنقودية الذهبية في نماذج الفئران الحية. قبل أن يتم إثبات نشاط التيكسوباكتين في المختبر فقط. ومع هذه النتائج الجديدة، سيحتاج عقار تيكسوباكتين إلى 6 إلى 10 سنوات أخرى من التطوير ليصبح دواء يمكن للأطباء استخدامه.

منذ اكتشاف التيكسوباكتين في عام 2015، تم اكتشاف عائلة جديدة أخرى من المضادات الحيوية تسمى الملاسيدين.تم الكشف عنها في أوائل عام 2018. لا يزال هذا الاكتشاف في مراحله الأولى، ولم يتطور تقريبًا مثل أحدث الأبحاث حول التيكسوباكتين

5. الفحص المظهري

رصيد الصورة:سايلايف لاب

في عام 2011 المؤلفان ديفيد سويني وجيسون أنتونينشرت نتائج النتائج التي توصلوا إليهاحول كيفية اكتشاف أدوية جديدة بين عامي 1999 و2008، مما يكشف حقيقة أن عددًا أكبر بكثير من أدوية الجزيئات الصغيرة الأولى في فئتها قد تم اكتشافها بالفعل باستخدام الفحص المظهري مقارنةً بالطرق المعتمدة على الهدف (28 دواءً معتمدًا مقابل 17 دواءً، على التوالي) - و بل إن الأمر الأكثر إثارة للدهشة هو الأخذ في الاعتبار أن النهج القائم على الأهداف كان محور التركيز الرئيسي خلال الفترة المذكورة.

أدى هذا التحليل المؤثر إلى نهضة نموذج اكتشاف الأدوية المظهرية منذ عام 2011، سواء في صناعة الأدوية أو في الأوساط الأكاديمية. في الآونة الأخيرة، العلماء في شركة نوفارتيسأجرى مراجعةللحالة الراهنة لهذا الاتجاه وتوصلت إلى نتيجة مفادها أنه على الرغم من أن منظمات أبحاث الأدوية واجهت تحديات كبيرة مع النهج المظهري، إلا أن هناك عددًا متناقصًا من الشاشات القائمة على الهدف وزيادة في الأساليب المظهرية في السنوات الخمس الماضية. ومن المرجح أن يستمر هذا الاتجاه إلى ما بعد عام 2018.

الأهم من ذلك، إلى جانب مجرد مقارنة النهج المظهري والهدف، هناك اتجاه واضح نحو فحوصات خلوية أكثر تعقيدًا، مثل الانتقال من خطوط الخلايا الخالدة إلى الخلايا الأولية، وخلايا المريض، والثقافات المشتركة، والثقافات ثلاثية الأبعاد. كما أصبح الإعداد التجريبي متطورًا بشكل متزايد، حيث يذهب إلى ما هو أبعد من القراءات أحادية المتغير نحو مراقبة التغيرات في الأجزاء التحت خلوية، وتحليل الخلية المفردة، وحتى تصوير الخلايا.

6. الأعضاء (الجسم) على شريحة

يمكن للرقائق الدقيقة المبطنة بالخلايا البشرية الحية أن تحدث ثورة في تطوير الأدوية، ونمذجة الأمراض، والطب الشخصي. توفر هذه الرقائق الدقيقة، التي تسمى "الأعضاء على الرقائق"، بديلاً محتملاً للاختبارات التقليدية على الحيوانات. في نهاية المطاف، يعد ربط الأنظمة معًا وسيلة لجعل نظام "الجسم على الرقاقة" بأكمله مثاليًا لاكتشاف الأدوية واختبار مرشح الأدوية والتحقق من صحتها.

أصبح هذا الاتجاه الآن أمرًا كبيرًا في مجال اكتشاف الأدوية وتطويرها، وقد قمنا بالفعل بتغطية الوضع الحالي وسياق نموذج "العضو الموجود على شريحة" في تقرير حديث.مراجعة مصغرة.

في حين أن الكثير من الشكوك كانت موجودة منذ حوالي 6 إلى 7 سنوات، عندما تم التعبير عن وجهات النظر حول هذا المجال من قبل المتبنين المتحمسين. ولكن اليوم، يبدو أن المنتقدين في تراجع تام. ليس فقط الهيئات التنظيمية والتمويليةاعتنقت هذا المفهوم، ولكنه الآن على نحو متزايدمُتَبنىكمنصة لأبحاث الأدوية من قبل كل من الأدوية والأوساط الأكاديمية. يتم تمثيل أكثر من عشرين جهازًا عضويًا في الأنظمة الموجودة على الرقاقة. اقرأ المزيد عنهاهنا.

7. الطباعة الحيوية

إن مجال الطباعة الحيوية للأنسجة والأعضاء البشرية يتطور بسرعة وهو بلا شك مستقبل الطب. تأسست في أوائل عام 2016،سيلينكهي واحدة من أولى الشركات في العالم التي تقدم حبرًا حيويًا قابلاً للطباعة ثلاثية الأبعاد - وهو سائل يتيح الحياة ونمو الخلايا البشرية. وتقوم الشركة الآن بطباعة أجزاء من الجسم، مثل الأنف والأذنين، وذلك بشكل أساسي لاختبار الأدوية ومستحضرات التجميل. كما أنها تطبع مكعبات تمكن الباحثين من "اللعب" بخلايا من أعضاء بشرية مثل الكبد.

دخلت شركة Cellink مؤخرًا في شراكة مع CTI Biotech، وهي شركة فرنسية للتكنولوجيا الطبية متخصصة في إنتاج الأنسجة السرطانية، من أجل تحقيق تقدم كبير في مجال أبحاث السرطان واكتشاف الأدوية.

ستساعد الشركة الناشئة الناشئة في مجال التكنولوجيا الحيوية CTI بشكل أساسي على طباعة نسخ طبق الأصل من الأورام السرطانية ثلاثية الأبعاد، عن طريق خلط الحبر الحيوي الخاص بـ Cellink مع عينة من الخلايا السرطانية للمريض. وهذا سيساعد الباحثين في تحديد علاجات جديدة ضد أنواع معينة من السرطان.

شركة ناشئة أخرى في مجال التكنولوجيا الحيوية تعمل على تطوير تقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد لطباعة المواد البيولوجية - وهي شركة منبثقة من جامعة أكسفورد، OxSyBio، والتيلقد حصل للتو على 10 ملايين جنيه إسترلينيفي السلسلة أ التمويل.

في حين أن الطباعة الحيوية ثلاثية الأبعاد هي تقنية مفيدة للغاية، إلا أنها ثابتة وغير حية لأنها تأخذ في الاعتبار الحالة الأولية للكائن المطبوع فقط. يتمثل النهج الأكثر تقدمًا في دمج "الوقت" باعتباره البعد الرابع في الكائنات الحيوية المطبوعة (ما يسمى "الطباعة الحيوية رباعية الأبعاد")، مما يجعلها قادرة على تغيير أشكالها أو وظائفها بمرور الوقت عندما يتم فرض حافز خارجي.هناهي مراجعة ثاقبة حول الطباعة الحيوية رباعية الأبعاد.

المنظور الختامي

حتى بدون التعمق في كل من أهم الاتجاهات التي تم وصفها للتو، يجب أن يصبح من الواضح أن الذكاء الاصطناعي سيأخذ جزءًا متزايدًا من العمل. أصبحت كل هذه المجالات الجديدة لابتكار الأدوية الحيوية تتمحور حول البيانات الضخمة. ينبئ هذا الظرف في حد ذاته بدور بارز للذكاء الاصطناعي، مع الإشارة أيضًا، كملحق لهذه التغطية للموضوع، إلى أن الذكاء الاصطناعي يشتمل على أدوات تحليلية وعددية متعددة تخضع للتطور المستمر. تستهدف تطبيقات الذكاء الاصطناعي في اكتشاف الأدوية وتطوير المراحل المبكرة في معظمها الكشف عن الأنماط والاستدلالات المخفية التي تربط الأسباب والتأثيرات التي لا يمكن تحديدها أو فهمها.

وبالتالي، فإن المجموعة الفرعية من أدوات الذكاء الاصطناعي المستخدمة في البحوث الصيدلانية تندرج بشكل أكثر ملاءمة تحت لقب "الذكاء الآلي" أو "التعلم الآلي". ويمكن الإشراف عليها من خلال التوجيه البشري، كما هو الحال في المصنفات وأساليب التعلم الإحصائية، أو غير خاضعة للرقابة في أعمالها الداخلية كما هو الحال في تنفيذ أنواع مختلفة من الشبكات العصبية الاصطناعية. تلعب اللغة والمعالجة الدلالية والأساليب الاحتمالية للاستدلال غير المؤكد (أو الغامض) دورًا مفيدًا أيضًا.

إن فهم كيفية دمج هذه الوظائف المختلفة في النظام الواسع للذكاء الاصطناعي يعد مهمة شاقة يجب على جميع الأطراف المعنية القيام بها. أحد أفضل الأماكن للبحث عن التفسيرات والتوضيحات هومركز علوم البياناتالبوابة وخاصة منشورات المدونة التي كتبها فنسنت جرانفيل، الذي يقوم بانتظاميوضح الاختلافاتبين الذكاء الاصطناعي والاعتماد على الآلة والتعلم العميق والإحصاء. يعد التعرف على خصوصيات وعموميات الذكاء الاصطناعي ككل عنصرًا لا غنى عنه لمواكبة أي اتجاهات في مجال الصيدلة الحيوية أو استباقها.