在充满挑战的经济和技术环境中面临越来越大的竞争压力，制药和生物技术公司必须不断创新其研发计划，以保持竞争优势。
外部创新有不同的形式，起源于不同的地方——从大学实验室到私人风险投资支持的初创公司和合同研究组织 (CRO)。让我们回顾一下 2018 年及以后将“热门”的一些最具影响力的研究趋势，并总结一些推动创新的关键参与者。
去年BioPharmaTrend总结几个重要趋势影响生物制药行业，即：基因编辑技术（主要是CRISPR/Cas9）各方面的进步；免疫肿瘤学（CAR-T 细胞）领域取得了令人瞩目的增长；日益关注微生物组研究；对精准医疗的兴趣日益浓厚；抗生素发现方面的一些重要进展；人们对用于药物发现/开发的人工智能 (AI) 越来越感兴趣；医用大麻领域有争议但快速增长；制药公司持续关注研发外包模式以获得创新和专业知识。
以下是本次审查的延续，其中添加了几个更活跃的研究领域，以及对上述趋势的一些扩展评论（如果相关）。
1. 制药和生物技术采用人工智能 (AI)
如今，随着人工智能的大肆宣传，药物研究的这一趋势很难让任何人感到惊讶。然而，应该指出的是，人工智能驱动的公司确实开始受到大型制药公司和其他领先生命科学参与者的关注，并建立了大量的研究合作伙伴关系和合作项目——这里是迄今为止的关键交易列表，并且这里是对过去几个月“人工智能药物发现”领域一些值得注意的活动的简要回顾。
现在，基于人工智能的工具的潜力正在药物发现和开发的各个阶段得到探索——从研究数据挖掘和协助目标识别和验证，到帮助提出新型先导化合物和候选药物，并预测其特性和风险。最后，基于人工智能的软件现在能够协助规划化学合成以获得感兴趣的化合物。人工智能还应用于规划临床前和临床试验以及分析生物医学和临床数据。
除了基于目标的药物发现之外，人工智能还应用于其他研究领域，例如表型药物发现项目——分析来自高内涵筛选方法的数据。
由于人工智能驱动的初创公司主要关注小分子药物发现，因此也有兴趣将此类技术应用于生物制剂的发现和开发。
2. 扩大药物发现探索的化学空间
任何小分子药物发现计划的一个重要部分是命中探索——通过无数的优化、验证和测试阶段识别那些将踏上成功药物之旅的起点分子（尽管它们很少能在这段旅程中幸存下来）。
热门探索的关键要素是获得扩展且化学多样化的药物分子空间，以从中选择候选药物，特别是用于探索新的靶标生物学。鉴于制药公司现有的化合物系列部分是基于针对已知生物靶点的小分子设计，新的生物靶点需要新的设计和新的想法，而不是过度回收相同的化学物质。
根据这一需求，学术实验室和私营公司创建的化合物数据库远远超出了典型制药公司化合物集合中可用的范围。例子包括包含 1664 亿个分子的虚拟分子 GDB-17 数据库和FDB-171000 万个碎片状分子，最多有 17 个重原子；锌– 用于虚拟筛选的市售化合物的免费数据库，包含 7.5 亿个分子，其中 2.3 亿个分子可供对接的 3D 格式； Enamine 最近开发了可合成的 REadily AvailabLe (REAL) 化学空间——可通过以下方式搜索 6.5 亿个分子真正的太空导航器软件，以及3.37 亿个可搜索分子（通过相似性）在 EnamineStore。
进入新的类药化学空间进行热门探索的另一种方法是使用 DNA 编码库技术 (DELT)。由于 DELT 合成的“拆分和合并”性质，可以以经济高效的方式生产大量化合物（数百万至数十亿种化合物）。这里是一份关于 DNA 编码图书馆技术的历史背景、概念、成功、局限性和未来的富有洞察力的报告。
3. 用小分子靶向RNA
这是药物发现领域的一个热门趋势，并且令人兴奋不已：学术界、生物技术初创公司和制药公司对 RNA 靶向越来越积极，尽管不确定性也很高。
在生物体中，脱氧核糖核酸存储信息蛋白质合成和核糖核酸执行 DNA 编码的指令，导致核糖体中蛋白质的合成。虽然大多数药物针对导致疾病的蛋白质，但有时不足以抑制致病过程。在这个过程中更早开始并在蛋白质合成之前影响 RNA 似乎是一个明智的策略，从而极大地影响基因型到不需要的表型（疾病表现）的翻译过程。
问题是，RNA 是小分子众所周知的可怕靶标——它们是线性的，但能够笨拙地扭曲、折叠或粘附到自身上，很难将其形状提供给合适的药物结合口袋。此外，与蛋白质相比，它们仅由四个核苷酸构建块组成，这使得它们看起来非常相似，并且难以被小分子选择性靶向。
然而，一些最新进展表明实际上有可能开发出靶向 RNA 的类药物、生物活性小分子。新颖的科学见解引发了 RNA 的黄金热潮 –至少有十几家公司有专门针对它的项目，包括大型制药公司（百健（Biogen）、默克（Merck）、诺华（Novartis）和辉瑞（Pfizer））和像 Arrakis Therapeutics 这样的生物技术初创公司A 轮融资 3800 万美元2017 年，以及扩张疗法 –2018 年初 A 轮融资 5500 万美元.
4.新抗生素的发现
人们越来越担心耐抗生素细菌（超级细菌）的崛起。它们每年导致全球约 70 万人死亡，根据英国政府的一项审查，这一数字可能会急剧增加，到 2050 年将达到 1000 万人。细菌进化并对传统上取得巨大成功的抗生素产生耐药性，然后变得更加脆弱。随着时间的流逝毫无用处。
不负责任地开出抗生素来治疗简单的病例，以及在畜牧业中广泛使用抗生素，都会加速细菌突变的速度，使它们以惊人的速度对药物产生耐药性，从而危及这一状况。
另一方面，与开发更多“经济上可行”的药物相比，抗生素的发现对于药物研究来说一直是一个没有吸引力的领域。这可能是新型抗生素类别枯竭的关键原因，最后一种抗生素是在三十多年前推出的。
如今，由于监管立法机构的一些有益变化，抗生素的发现正成为一个更具吸引力的领域，刺激制药公司将资金投入抗生素发现项目，以及风险投资者投入开发有前途的抗菌药物的生物技术初创公司。 2016年，我们其中之一（AB）回顾抗生素药物发现的状况并总结了该领域一些有前途的初创公司，包括 Macrolide Pharmaceuticals、Iterum Therapeutics、Spero Therapeutics、Cidara Therapeutics 和 Entasis Therapeutics。
值得注意的是，抗生素领域最近最令人兴奋的突破之一是泰克巴丁的发现2015 年，由东北大学抗菌药物发现中心主任 Kim Lewis 博士领导的一组科学家开发了其类似物。这种强大的新型抗生素被认为能够抵抗细菌耐药性的发展。去年，林肯大学的研究人员成功开发出合成版的teixobactin，向前迈出了重要的一步。
现在，新加坡眼科研究所的研究人员证明，该药物的合成版本可以成功治愈活体小鼠模型中的金黄色葡萄球菌角膜炎；在此之前，teixobactin 的活性仅在体外得到证实。有了这些新发现，teixobactin 还需要 6-10 年的开发才能成为医生可以使用的药物。
自 2015 年发现 teixobactin 以来，另一个名为 Malacidins 的新抗生素家族被开发出来。2018年初揭晓。这一发现仍处于早期阶段，远不如 Teixobactin 的最新研究那么成熟
5. 表型筛选
图片来源：科学生命实验室
2011 年作者 David Swinney 和 Jason Anthony发表了他们的发现结果关于 1999 年至 2008 年间如何发现新药，揭示了这样一个事实：使用表型筛选实际上发现的一流小分子药物比基于靶点的方法多得多（分别为 28 种批准药物和 17 种批准药物），以及考虑到基于目标的方法一直是所述期间的主要焦点，这一点就更加引人注目。
这一颇具影响力的分析引发了自 2011 年以来表型药物发现范式的复兴——无论是在制药行业还是在学术界。最近，诺华公司的科学家进行了审查研究人员了解了这一趋势的现状，并得出结论，尽管制药研究组织在表型方法方面遇到了相当大的挑战，但在过去 5 年中，基于目标的筛选数量有所减少，而表型方法有所增加。最有可能的是，这种趋势将持续到 2018 年之后。
重要的是，除了比较表型和基于靶点的方法之外，还有一个明显的趋势是更复杂的细胞测定，例如从永生细胞系到原代细胞、患者细胞、共培养物和 3D 培养物。实验装置也变得越来越复杂，远远超出了单变量读数的范围，转向观察亚细胞区室的变化、单细胞分析甚至细胞成像。
6. 器官（身体）芯片
由人类活细胞排列的微芯片可以彻底改变药物开发、疾病建模和个性化医疗。这些微芯片被称为“芯片上的器官”，为传统动物测试提供了一种潜在的替代方案。最终，将系统完全连接起来是使整个“片上人体”系统成为药物发现以及候选药物测试和验证的理想选择的一种方式。
这种趋势现在在药物发现和开发领域是一件大事，我们已经在最近的一篇文章中介绍了“器官芯片”范式的现状和背景。迷你评论.
虽然大约 6-7 年前存在很多怀疑，但当时热情的采用者表达了对该领域的看法。然而如今，批评者似乎全面撤退了。不仅有监管和资助机构接受了这个概念，但现在越来越多采用作为制药界和学术界的药物研究平台。片上系统代表了超过两打的器官系统。了解更多相关信息这里.
7. 生物打印
生物打印人体组织和器官领域正在迅速发展，毫无疑问，这是医学的未来。成立于2016年初，赛林克是世界上首批提供 3D 打印生物墨水的公司之一，生物墨水是一种能够促进人体细胞生命和生长的液体。现在，该公司对身体部位——鼻子和耳朵进行生物打印，主要用于测试药物和化妆品。它还打印立方体，使研究人员能够“玩弄”肝脏等人体器官的细胞。
Cellink 最近与专门生产癌症组织的法国医疗技术公司 CTI Biotech 合作，以大幅推进癌症研究和药物发现领域。
这家年轻的生物技术初创公司将通过将 Celllink 的生物墨水与患者的癌细胞样本混合，从本质上帮助 CTI 3D 打印癌症肿瘤的复制品。这将有助于研究人员确定针对特定癌症类型的新疗法。
另一家开发用于打印生物材料的 3D 打印技术的生物技术初创公司是牛津大学的衍生公司 OxSyBio，该公司刚刚获得 1000 万英镑处于A轮融资中。
虽然 3D 生物打印是一项非常有用的技术，但它是静态的、无生命的，因为它只考虑打印物体的初始状态。更先进的方法是将“时间”作为第四维度纳入打印的生物物体中（所谓的“4D生物打印”），使它们能够在受到外部刺激时随时间改变其形状或功能。这里是对 4D 生物打印的深刻评论。
结束视角
即使没有深入研究刚才描述的每一个主要趋势，很明显人工智能将在这一行动中发挥越来越大的作用。所有这些生物制药创新的新领域都已成为以大数据为中心的领域。这种情况本身就预示着人工智能将发挥卓越的作用，作为该主题报道的后记，还指出人工智能包含多种正在不断演变的分析和数值工具。人工智能在药物发现和早期开发中的应用大部分旨在揭示隐藏的模式和连接因果关系的推论，否则无法识别或理解。
因此，药物研究中使用的人工智能工具子集更适合被称为“机器智能”或“机器学习”。这些既可以由人类指导进行监督，如在分类器和统计学习方法中，也可以在其内部工作中不受监督，如在各种类型的人工神经网络的实现中。语言和语义处理以及不确定（或模糊）推理的概率方法也发挥着有用的作用。
了解如何将这些不同的功能整合到广泛的“人工智能”学科中是所有感兴趣的各方都应该承担的一项艰巨的任务。寻找解释和澄清的最佳地点之一是数据科学中心门户网站，尤其是文森特·格兰维尔 (Vincent Granville) 的博客文章，他经常阐明差异人工智能、机器学习、深度学习和统计学之间的关系。熟悉人工智能的整体细节是跟上或领先于任何生物制药趋势不可或缺的组成部分。
发布时间：2018年5月29日