根据发表在细胞，研究人员开发了一种名为 ARS-1602 的 KRASG12C 特异性抑制剂，可诱导小鼠肿瘤消退。
“这项研究提供了体内证据，表明突变型 KRAS 可以被选择性靶向，并揭示 ARS-1620 代表了新一代 KRASG12C 特异性抑制剂，具有良好的治疗潜力，”来自 Wellspring Biosciences 的主要作者 Matthew R Janes 博士指出。加利福尼亚州圣地亚哥和同事们。
KRAS 突变是最常见的突变癌基因，之前的研究表明大约 30% 的肿瘤含有 RAS 突变。特定的 KRAS 突变在特定的肿瘤类型中占主导地位。例如，KRASG12C 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的主要突变，也在胰腺癌和结直肠腺癌中发现。
尽管数十年的研究都强调突变型 KRAS 是肿瘤发生和临床耐药性的核心驱动因素，但突变型 KRAS 一直是一个顽固的目标。
人们尝试了多种策略来识别靶向 KRAS 的小分子，但它们对细胞中 KRAS 的抑制有限。这促使作者设计一种化合物来改进 KRAS 特异性抑制剂，包括开关 2 口袋 (S-IIP) KRASG12C 抑制剂，它与 KRAS 的 GDP 结合态结合并发生反应，将其捕获在非活性构象中。
为了有效，抑制剂必须具有高效力和快速的结合动力学。它还必须具有最佳的药代动力学特性，以在足够长的时间内保持暴露和持续时间，以捕获经历快速核苷酸循环的 KRAS 的 GDP 结合非活性状态。
研究人员设计并合成了具有类似药物特性的 ARS-1620，并比第一代化合物提高了效力。然后评估具有突变等位基因的细胞系的有效性和动力学，以确定抑制肿瘤中 KRAS-GTP 的靶点占据是否足够。
对细胞生长的抑制以及可能表明潜在毒性的非特异性反应的可能性进行了评估。
最后，为了评估体内目标占有率，给已建立皮下异种移植模型的小鼠口服 ARS-1620，该模型携带 KRAS p.G12C 作为单剂量，或每天给药，持续 5 天。
研究人员报告说，ARS-1620 以剂量和时间依赖性方式显着抑制肿瘤生长，并显着抑制肿瘤消退。
在小鼠非小细胞肺癌细胞系的五个异种移植模型中，所有模型在治疗两到三周后都有反应，并且五个模型中的四个表现出显着的肿瘤生长抑制。此外，ARS-1620具有良好的耐受性，在治疗期间没有观察到临床毒性。
“总的来说，体内证据表明 ARS-1620 作为单一药物在 NSCLC 模型中广泛有效，这提供了概念证明，即很大一部分 p.G12C KRAS 突变患者可能受益于 KRASG12C 定向疗法，”作者说。
他们补充说，ARS-1620 是一种直接的 KRASG12C 小分子抑制剂，具有强效、选择性、口服生物利用度和耐受性良好。
发布时间：2018年5月22日