Басылган тикшеренү буенчаКүзәнәк,Тикшерүчеләр KRASG12C өчен ARS-1602 дип аталган махсус ингибитор уйлап таптылар, ул тычканнарда шеш регрессиясенә китерде.
"Бу тикшеренү KRAS мутанты сайлап алына алуын ачыклый, һәм ARS-1620 перспективалы терапевтик потенциалы булган яңа буын KRASG12C ингибиторын күрсәтә", дип билгеләп үтте автор, Мэттью Р Янес, Wellspring Biosciences Сан-Диего, Калифорния, һәм хезмәттәшләр.
KRAS мутацияләре - иң еш мутацияләнгән онкоген һәм алдагы тикшеренүләр күрсәткәнчә, шешләрнең якынча 30% RAS мутацияләрен үз эченә ала. Аерым шеш төрләрендә махсус KRAS мутацияләре өстенлек итә. Мәсәлән, KRASG12C - кечкенә үпкә яман шешендә (NSCLC) төп мутация, һәм ул шулай ук ашказаны асты асты һәм колоректаль аденокарциномаларда да очрый.
Мутант KRAS-ны туморигенез һәм клиник каршылыкның үзәк йөртүчесе итеп күрсәтүче киң таралган һәм дистәләгән еллар тикшеренүләренә карамастан, KRAS мутанты үзсүзле максат булды.
Төрле стратегияләр KRAS-ны максат итеп куйган кечкенә молекулаларны ачыкларга тырыштылар, ләкин алар күзәнәкләрдә KRAS-ның чикләнгән кысылуына китерделәр. Бу авторларны KRAS-ның ингибиторларын яхшырту өчен кушылма эшләргә этәрде, шул исәптән 2 кесә (S-IIP) KRASG12C ингибиторы, алар ИДП белән бәйләнгән KRAS торышы белән бәйләнештә торалар, аны актив булмаган конформациягә эләктерәләр.
Эффектлы булыр өчен, ингибитор югары куәткә һәм тиз бәйләүче кинетикага ия булырга тиеш. Ул шулай ук оптималь фармакокинетик үзлекләргә ия булырга тиеш, экспозицияне һәм озынлыкны саклап калу өчен, озак вакыт эчендә тулаем ИДП белән бәйләнгән актив булмаган халәтне тиз нуклеотид циклы кичерә.
Тикшерүчеләр ARS-1620-ны наркотикларга охшаган характеристика белән эшләделәр һәм синтезладылар, һәм беренче буын кушылмаларына караганда көчен арттырдылар. Мутант аллеле белән күзәнәк сызыклары аша эффективлык һәм кинетика шуннан соң шешләрдә KRAS-GTP-ны тыю өчен максатчан эшнең җитәрлек булу-булмавын бәяләделәр.
Күзәнәк үсешен тыю, шулай ук токсиклылык потенциалын күрсәтә алган конкрет булмаган реакцияләр бәяләнде.
Ниһаять, вивода максатчан эш урынын бәяләү өчен, ARS-1620 телдән тычканнарга KRAS p.G12C булган тере тере ксенограф модельләре бер доза буларак, яки көн саен 5 көн бирелде.
Тикшерүчеләр хәбәр иткәнчә, ARS-1620 шешнең үсешен дозада һәм вакытка бәйле рәвештә шеш регрессиясе белән тыя.
Тычканнардагы NSCLC күзәнәк линияләренең биш ксенографт моделендә барлык модельләр ике-өч атна дәваланганнан соң җавап бирделәр, һәм бишнең дүртесе шеш үсешенең сизелерлек кысылуын күрсәттеләр. Моннан тыш, ARS-1620 дәвалау чорында күзәтелгән клиник агулану белән яхшы кабул ителде.
"Коллектив рәвештә, ARS-1620 NSCLC модельләре буенча бер агент буларак киң эффектив булуын күрсәтүче p.G12C KRAS мутацияләре булган пациентларның зур өлеше KRASG12C юнәлешендәге терапияләрдән файдалана алуы турында концепция дәлиле булып тора", дип авторлар әйттеләр.
Алар өстәделәр, ARS-1620 - туры KRASG12C кечкенә молекула ингибиторы, көчле, сайлап алынган, телдән биоавеллы һәм яхшы чыдамлы.
Пост вакыты: 22-2018 май