Yayınlanan bir araştırmaya göreHücre,araştırmacılar, farelerde tümör gerilemesini tetikleyen, ARS-1602 adı verilen KRASG12C için spesifik bir inhibitör geliştirdiler.
Wellspring Biosciences'tan PhD baş yazar Matthew R Janes, "Bu çalışma, mutant KRAS'ın seçici olarak hedeflenebileceğine dair in vivo kanıtlar sağlıyor ve ARS-1620'nin, umut verici terapötik potansiyele sahip yeni nesil KRASG12C'ye özgü inhibitörleri temsil ettiğini ortaya koyuyor" dedi. San Diego, CA ve meslektaşları.
KRAS mutasyonları en sık mutasyona uğrayan onkogendir ve önceki araştırmalar, tümörlerin yaklaşık %30'unun RAS mutasyonları içerdiğini göstermiştir. Spesifik KRAS mutasyonları spesifik tümör tiplerinde baskındır. Örneğin KRASG12C, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (NSCLC) baskın bir mutasyondur ve aynı zamanda pankreas ve kolorektal adenokarsinomlarda da bulunur.
Mutant KRAS'ın tümör oluşumunun ve klinik direncin merkezi bir nedeni olduğunu vurgulayan yaygınlığa ve onlarca yıldır süren araştırmalara rağmen, mutant KRAS inatçı bir hedef olmuştur.
KRAS'ı hedef alan küçük molekülleri tanımlamaya yönelik çeşitli stratejiler denenmiştir, ancak bunlar hücrelerde KRAS'ın sınırlı düzeyde baskılanmasıyla sonuçlanmıştır. Bu, yazarları, KRAS'ın GDP'ye bağlı durumuna bağlanan ve onunla reaksiyona girerek onu aktif olmayan bir konformasyonda hapseden anahtar 2 cebi (S-IIP) KRASG12C inhibitörleri dahil olmak üzere, KRAS'a özgü inhibitörleri geliştirmek için bir bileşik tasarlamaya motive etti.
Etkili olabilmesi için inhibitörün yüksek güce ve hızlı bağlanma kinetiğine sahip olması gerekir. Ayrıca, hızlı bir nükleotid döngüsü geçiren KRAS'ın GDP'ye bağlı aktif olmayan durumunu yakalamak için yeterince uzun bir süre boyunca maruz kalmayı ve süreyi korumak için optimal farmakokinetik özelliklere sahip olmalıdır.
Araştırmacılar, ilaca benzer özelliklere sahip ve birinci nesil bileşiklere göre geliştirilmiş etki gücüne sahip ARS-1620'yi tasarladı ve sentezledi. Daha sonra, tümörlerde KRAS-GTP'yi inhibe etmek için hedef işgalinin yeterli olup olmadığını belirlemek için mutant alele sahip hücre çizgileri arasındaki etkinlik ve kinetik değerlendirildi.
Hücre büyümesinin inhibisyonu ve ayrıca toksisite potansiyeline işaret edebilecek spesifik olmayan reaksiyonların olasılığı değerlendirildi.
Son olarak, hedef doluluğunu in vivo olarak değerlendirmek için, KRAS p.G12C taşıyan yerleşik deri altı ksenograft modellerine sahip farelere tek doz olarak veya 5 gün boyunca günlük olarak oral ARS-1620 verildi.
Araştırmacılar, ARS-1620'nin, belirgin tümör gerilemesi ile birlikte doza ve zamana bağlı bir şekilde tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe ettiğini bildirdi.
Farelerdeki NSCLC hücre hatlarının beş ksenograft modelinde, tüm modeller iki ila üç haftalık tedaviden sonra yanıt verdi ve beşinden dördü, tümör büyümesinin önemli ölçüde baskılandığını gösterdi. Ek olarak ARS-1620, tedavi süresi boyunca hiçbir klinik toksisite gözlemlenmeden iyi tolere edildi.
Yazarlar, "Toplu olarak, ARS-1620'nin NSCLC modellerinde tek bir ajan olarak geniş ölçüde etkili olduğuna dair in vivo kanıtlar, p.G12C KRAS mutasyonları olan hastaların önemli bir kısmının KRASG12C'ye yönelik tedavilerden yararlanabileceği kavramının kanıtını sağlar" dedi.
ARS-1620'nin güçlü, seçici, ağızdan biyolojik olarak temin edilebilen ve iyi tolere edilen doğrudan bir KRASG12C küçük molekül inhibitörü olduğunu eklediler.
Gönderim zamanı: Mayıs-22-2018