Neşir edilen gözlegiň netijesine göräÖýjük,gözlegçiler, syçanlarda çişiň regressiýasyna sebäp bolan ARS-1602 atly KRASG12C üçin belli bir inhibitory işläp düzdüler.
"Bu gözleg, mutant KRAS-yň saýlanyp bilinjekdigini aç-açan subut edýär we geljegi uly bejeriş potensialyna eýe bolan KRASG12C ýörite ingibitorlarynyň täze neslini görkezýär" -diýdi Wellspring Biosciences San-Diýego, Kaliforniýa we kärdeşleri.
KRAS mutasiýa, iň köp üýtgedilen onkogen bolup, öň geçirilen gözlegler, çişleriň takmynan 30% -inde RAS mutasiýa bardygyny görkezdi. Aýratyn çiş görnüşleriniň içinde aýratyn KRAS mutasiýa agdyklyk edýär. Mysal üçin, KRASG12C ownuk öýjükli öýken rakynda (NSCLC) agdyklyk edýän mutasiýa bolup, aşgazan asty we kolorektal adenokarsinomlarda hem bolýar.
Mutant KRAS-ny tumorigeneziň we kliniki garşylygyň merkezi hereketlendirijisi hökmünde görkezýän gözlegleriň ýaýramagyna we onlarça ýyllap dowam edendigine garamazdan, mutant KRAS berk maksat boldy.
Dürli strategiýalar, KRAS-ny nyşana alýan ownuk molekulalary kesgitlemäge synanyşdy, ýöne öýjüklerde KRAS-yň çäkli basylmagyna sebäp boldy. Bu, awtorlary KRAS-a mahsus bolan inhibitorlary, şol sanda 2 jübü (S-IIP) KRASG12C ingibitorlaryny gowulandyrmak üçin birleşme düzmäge itergi berdi, KRAS-nyň jemi içerki önümi bilen baglanyşykly we reaksiýa berýän, ony hereketsiz ýagdaýda gurşap aldy.
Netijeli bolmak üçin inhibitory ýokary güýçli we çalt baglanyşdyryjy kinetika bolmaly. Şeýle hem, çalt nukleotid siklini başdan geçirýän KRAS-nyň JIÖ bilen baglanyşykly hereketsiz ýagdaýyny ele almak üçin uzak wagtlap täsirini we dowamlylygyny saklamak üçin iň amatly farmakokinetiki häsiýetlere eýe bolmalydyr.
Derňewçiler ARS-1620-ni neşe meňzeş häsiýetleri bilen tasladylar we sintez etdiler we birinji nesil birleşmelerinden kuwwatyny ýokarlandyrdylar. Soňra mutant allele bilen öýjük çyzyklaryndaky täsirlilik we kinetika, soň KRAS-GTP-ni çişlerde saklamak üçin niýetlenen ýeriň ýeterlikdigini kesgitlemek üçin baha berildi.
Öýjükleriň ösmeginiň gadagan edilmegi, zäherlenmäniň potensialyny görkezip biljek aýratyn reaksiýalaryň mümkinçiligi bahalandyryldy.
Ahyrynda, “vivo” -de maksatly ýaşaýyş derejesini bahalandyrmak üçin, KRAS p.G12C göterýän subkutan ksenograft modelleri bolan syçanlara dilden ARS-1620 berildi, ýa-da her gün 5 gün.
Gözlegçiler, ARS-1620-iň belli bir çiş regressiýasy bilen dozada we wagta baglylykda çişiň ösmegini ep-esli derejede saklaýandygyny habar berdiler.
Syçanlarda NSCLC öýjük çyzyklarynyň bäş sany ksenograft modelinde, ähli modeller iki-üç hepde bejergiden soň jogap berdiler we bäşisiniň dördüsi çişiň ösmeginiň ep-esli basyşyny görkezdi. Mundan başga-da, ARS-1620 bejerginiň dowamynda kliniki zäherlenmä sezewar edilipdi.
Authorsazyjylar: "Köpçülikleýin ýagdaýda, NSCLC modellerinde ýeke-täk agent hökmünde ARS-1620-iň giň netijelidigini görkezýän wivo subutnamasy, p.G12C KRAS mutasiýa bolan näsaglaryň ep-esli böleginiň KRASG12C gönükdirilen bejergilerden peýdalanyp biljekdigi baradaky düşünjäni subut edýär" -diýdi awtorlar.
ARS-1620-iň güýçli, saýlaýjy, dilden bio elýeterli we oňat çydamly gönüden-göni KRASG12C kiçi molekula inhibitorydygyny goşdular.
Iş wagty: 22-2018-nji maý