Мувофиқи тадқиқоте, ки дарҳуҷайра,муҳаққиқон як ингибитори мушаххаси KRASG12C-ро бо номи ARS-1602 таҳия карданд, ки регрессияи варамҳоро дар мушҳо ба вуҷуд овард.
"Ин тадқиқот далелҳои vivo медиҳад, ки мутант KRAS метавонад ба таври интихобӣ ҳадаф қарор дода шавад ва ARS-1620-ро ҳамчун як насли нави ингибиторҳои мушаххаси KRASG12C бо потенсиали терапевтӣ муаррифӣ мекунад" қайд кард муаллифи пешбар, Матто Р Ҷейнс, PhD, аз Wellspring Biosciences дар Сан Диего, Калифорния ва ҳамкорон.
Мутацияҳои KRAS онкогенҳои маъмултарини мутатсияшуда мебошанд ва таҳқиқоти қаблӣ нишон доданд, ки тақрибан 30% варамҳо дорои мутатсияҳои RAS мебошанд. Дар доираи намудҳои мушаххаси варамҳо мутатсияҳои мушаххаси KRAS бартарӣ доранд. Масалан, KRASG12C як мутацияи бартаридошта дар саратони шуши ғайриҳуҷайравӣ (NSCLC) аст ва он инчунин дар аденокарциномаҳои гадуди зери меъда ва колоректалӣ пайдо мешавад.
Сарфи назар аз паҳншавӣ ва даҳсолаҳои тадқиқот, ки мутант KRAS-ро ҳамчун ангезандаи марказии варамҳо ва муқовимати клиникӣ таъкид мекунад, KRAS мутантӣ ҳадафи саркаш буд.
Як қатор стратегияҳо кӯшиш карданд, ки молекулаҳои хурдеро, ки KRAS-ро ҳадаф қарор медиҳанд, муайян кунанд, аммо онҳо ба маҳдудкунии KRAS дар ҳуҷайраҳо оварда расониданд. Ин муаллифонро водор сохт, ки як пайвастагиро барои такмил додани ингибиторҳои мушаххаси KRAS, аз ҷумла ингибиторҳои 2 киса (S-IIP) KRASG12C тарҳрезӣ кунанд, ки ба ҳолати бо ММД-и KRAS пайваст ва реаксия карда, онро дар конформатсияи ғайрифаъол нигоҳ доранд.
Барои самаранок будан, ингибитор бояд потенсиали баланд ва кинетикаи пайвастшавии зуд дошта бошад. Он инчунин бояд хосиятҳои оптималии фармакокинетикӣ дошта бошад, то ки экспозиция ва давомнокӣ барои муддати кофӣ нигоҳ дошта шавад, то ҳолати ғайрифаъолонаи KRAS вобаста ба ММД, ки давраи босуръати нуклеотидҳоро аз сар мегузаронад.
Муфаттишон ARS-1620-ро бо хосиятҳои ба маводи мухаддир монанд тарҳрезӣ ва синтез карданд ва потенсиалро нисбат ба пайвастагиҳои насли аввал беҳтар карданд. Пас аз он, самаранокӣ ва кинетика дар хатҳои ҳуҷайра бо аллели мутант арзёбӣ карда шуданд, то муайян кунанд, ки оё ишғоли ҳадаф барои монеъ кардани KRAS-GTP дар варамҳо кофӣ аст.
Моҳияти афзоиши ҳуҷайраҳо, инчунин эҳтимолияти аксуламалҳои ғайримуқаррарӣ, ки метавонанд эҳтимолияти заҳролудро нишон диҳанд, арзёбӣ карда шуданд.
Ниҳоят, барои арзёбии ишғоли мақсаднок дар vivo, ARS-1620-и шифоҳӣ ба мушҳо бо моделҳои муқарраршудаи ксенографии пӯсти зеризаминии KRAS p.G12C ҳамчун як вояи ягона ё ҳар рӯз барои 5 рӯз дода шуд.
Муфаттишон гузориш доданд, ки ARS-1620 афзоиши варамро ба таври назаррас ба воя ва вақт вобаста бо регрессияи намоёни варамҳо бозмедорад.
Дар панҷ модели ксенографти хатҳои ҳуҷайраи NSCLC дар мушҳо, ҳама моделҳо пас аз ду то се ҳафтаи табобат посух доданд ва чаҳортои панҷтоаш коҳиши назарраси афзоиши варамро нишон доданд. Илова бар ин, ARS-1620 хуб таҳаммул карда шуд ва заҳролудшавии клиникӣ дар давраи табобат мушоҳида нашуд.
"Дар маҷмӯъ, далелҳои in vivo, ки ARS-1620 ҳамчун агенти ягона дар байни моделҳои NSCLC ба таври васеъ самаранок аст, далели консепсияро фароҳам меорад, ки қисми зиёди беморони мутацияҳои p.G12C KRAS метавонанд аз табобатҳои KRASG12C истифода баранд" гуфтаанд муаллифон.
Онҳо илова карданд, ки ARS-1620 як ингибитори молекулаи хурди бевоситаи KRASG12C мебошад, ки тавоно, интихобӣ, биологии шифоҳӣ ва хуб таҳаммулпазир аст.
Вақти фиристодан: 22 май-2018