Будући да су под све већим притиском да се такмиче у изазовном економском и технолошком окружењу, фармацеутске и биотехнолошке компаније морају континуирано да иновирају своје програме истраживања и развоја како би биле испред игре.
Екстерне иновације долазе у различитим облицима и потичу на различитим местима — од универзитетских лабораторија, до приватних стартупа подржаних ризичним капиталом и уговорних истраживачких организација (ЦРО). Хајде да пређемо на преглед неких од најутицајнијих истраживачких трендова који ће бити „врући“ у 2018. и касније, и да сумирамо неке од кључних актера који покрећу иновације.
БиоПхармаТренд је резимирао прошлу годинунеколико важних трендовакоји утичу на биофармацеутску индустрију, односно: унапређење различитих аспеката технологија за уређивање гена (углавном, ЦРИСПР/Цас9); фасцинантан раст у области имуно-онкологије (ЦАР-Т ћелије); све већи фокус на истраживање микробиома; продубљивање интересовања за прецизну медицину; неки важни напредак у откривању антибиотика; растуће узбуђење у вези са вештачком интелигенцијом (АИ) за откривање/развој лекова; контроверзан, али брз раст у области медицинског канабиса; и континуирано фокусирање фармације на ангажовање у моделима оутсоурцинга истраживања и развоја ради приступа иновацијама и стручности.
Испод је наставак овог прегледа са још неколико активних области истраживања које је додато на листу, и неким проширеним коментарима о трендовима наведеним изнад — где је релевантно.
1. Усвајање вештачке интелигенције (АИ) од стране фармације и биотехнологије
Уз сву хајбу око вештачке интелигенције данас, тешко је било кога изненадити овим трендом у фармацеутским истраживањима. Међутим, треба напоменути да компаније вођене вештачком интелигенцијом заиста почињу да добијају на снази код великих фармацеутских компанија и других водећих играча науке о животу, са много истраживачких партнерстава и програма сарадње -овдеје листа кључних послова до сада, иовдеје кратак преглед неких значајних активности у простору „АИ за откривање лекова“ у последњих неколико месеци.
Потенцијал алата заснованих на вештачкој интелигенцији се сада истражује у свим фазама откривања и развоја лекова — од истраживања истраживачких података и помоћи у идентификацији и валидацији циља, до помагања у проналажењу нових оловних једињења и кандидата за лекове, и предвиђања њихових својстава и ризика. И коначно, софтвер заснован на вештачкој интелигенцији сада може да помогне у планирању хемијске синтезе за добијање једињења од интереса. АИ се такође примењује за планирање претклиничких и клиничких испитивања и анализу биомедицинских и клиничких података.
Поред циљаног откривања лекова, АИ се примењује у другим истраживачким областима, на пример, у програмима откривања фенотипских лекова — анализирајући податке из метода скрининга са високим садржајем.
Са великим фокусом стартупа вођених вештачком интелигенцијом на откривање лекова малих молекула, такође постоји интересовање за примену таквих технологија за откривање и развој биолошких лекова.
2. Проширивање хемијског простора за истраживања открића лекова
Витални део било ког програма откривања лекова малих молекула је истраживање погодака — идентификација оних полазних молекула који би кренули на пут ка успешним лековима (иако ретко преживе ово путовање) — кроз бројне фазе оптимизације, валидације и тестирања.
Кључни елемент истраживања хита је приступ проширеном и хемијски разноликом простору молекула попут лекова за одабир кандидата, посебно за испитивање нове циљне биологије. С обзиром на то да су постојеће колекције једињења у рукама фармацеута изграђене делимично на основу дизајна малих молекула који циљају на познате биолошке мете, нове биолошке мете захтевају нове дизајне и нове идеје, уместо да се претерано рециклира иста хемија.
Пратећи ову потребу, академске лабораторије и приватне компаније стварају базе података хемијских једињења далеко изнад онога што је доступно у типичним колекцијама једињења фармацеутских компанија. Примери укључују ГДБ-17 базу података виртуелних молекула која садржи 166,4 милијарде молекула иФДБ-17од 10 милиона молекула сличних фрагментима са до 17 тешких атома;ЗИНК– бесплатна база података комерцијално доступних једињења за виртуелни скрининг, која садржи 750 милиона молекула, укључујући 230 милиона у 3Д форматима спремним за спајање; и недавни развој синтетички доступног РЕадили АваилаБЛе (РЕАЛ) хемијског простора од стране Енамине — 650 милиона молекула које се могу претраживати прекоРЕАЛ Спаце Навигаторсофтвер, и337 милиона молекула за претраживање(по сличности) у ЕнаминеСторе.
Алтернативни приступ за приступ новом хемијском простору налик лековима за истраживање хитова је коришћење технологије библиотеке кодиране ДНК (ДЕЛТ). Захваљујући „сплит-анд-поол“ природи ДЕЛТ синтезе, постаје могуће направити огроман број једињења на трошковно и временски ефикасан начин (милиони до милијарде једињења).Евоје проницљив извештај о историјској позадини, концептима, успесима, ограничењима и будућности ДНК кодиране библиотечке технологије.
3. Циљање РНК са малим молекулима
Ово је врући тренд у простору за откривање лекова са стално растућим узбуђењем: академици, биотехнолошки стартупи и фармацеутске компаније су све активније у вези са циљањем РНК, иако је неизвесност такође велика.
У живом организму,ДНКчува информације запротеинасинтеза иРНАизвршава инструкције кодиране у ДНК које воде до синтезе протеина у рибозомима. Док је већина лекова усмерена на протеине одговорне за болест, понекад то није довољно за сузбијање патогених процеса. Чини се да је паметна стратегија започети раније у процесу и утицати на РНК пре него што су протеини уопште синтетизовани, чиме се значајно утиче на процес транслације генотипа у нежељени фенотип (манифестација болести).
Проблем је у томе што су РНК познате као страшне мете за мале молекуле - оне су линеарне, али способне да се неспретно увијају, савијају или залепе за себе, слабо дајући свој облик погодним џеповима за везивање лекова. Осим тога, за разлику од протеина, они се састоје од само четири грађевна блока нуклеотида, што их чини веома сличним и тешким за селективно циљање малих молекула.
међутим,бројна недавна достигнућасугеришу да је заправо могуће развити мале молекуле сличне леку, биолошки активне мале молекуле који циљају РНК. Нови научни увиди су подстакли златну грозницу за РНК -најмање десетак компанијаимају програме посвећене томе, укључујући велику фармацију (Биоген, Мерцк, Новартис и Пфизер) и биотехнолошке стартапе као што је Арракис Тхерапеутицс са38 милиона долара серије А рунда2017. и Екпансион Тхерапеутицс –Серија А од 55 милиона долара почетком 2018.
4. Ново откриће антибиотика
Све је већа забринутост због пораста бактерија отпорних на антибиотике — супербактерица. Оне су одговорне за око 700.000 смртних случајева широм света сваке године, а према прегледу британске владе, овај број може драматично да порасте — до 10 милиона до 2050. Бактерије еволуирају и развијају отпорност на антибиотике који су се традиционално користили са великим успехом, а затим постају бескорисно с временом.
Неодговорно прописивање антибиотика за лечење једноставних случајева код пацијената и широка употреба антибиотика у сточарству угрожавају ситуацију убрзавајући стопу бактеријских мутација, чинећи их отпорним на лекове алармантном брзином.
С друге стране, откривање антибиотика је била непривлачна област за фармацеутска истраживања, у поређењу са развојем 'економски изводљивијих' лекова. То је вероватно кључни разлог за исушивање цевовода нових класа антибиотика, при чему је последња уведена пре више од тридесет година.
Данас откривање антибиотика постаје привлачнија област због неких корисних промена у регулаторном законодавству, стимулишући фармацију да уложи новац у програме откривања антибиотика и инвеститоре - у биотехнолошке стартапе који развијају обећавајуће антибактеријске лекове. 2016. један од нас (АБ)прегледао стање открића лекова за антибиотикеи сумирао неке од обећавајућих стартапа у свемиру, укључујући Мацролиде Пхармацеутицалс, Итерум Тхерапеутицс, Сперо Тхерапеутицс, Цидара Тхерапеутицс и Ентасис Тхерапеутицс.
Значајно је да је једно од узбудљивијих недавних открића у области антибиотикаоткриће теиксобактинаи његове аналоге 2015. године од стране групе научника предвођених др Кимом Луисом, директором Антимикробног центра за откривање на Универзитету Нортхеастерн. Верује се да је ова моћна нова класа антибиотика у стању да издржи развој отпорности бактерија на њу. Прошле године, истраживачи са Универзитета Линколн успешно су развили синтетизовану верзију теиксобактина, чинећи важан корак напред.
Сада су истраживачи из Сингапурског института за истраживање очију показали да синтетичка верзија лека може успешно да излечи кератитис Стапхилоцоццус ауреус на живим моделима мишева; пре него што је активност теиксобактина показана само ин витро. Са овим новим открићима, теиксобактину ће бити потребно још 6-10 година развоја да би постао лек који лекари могу да користе.
Од открића теиксобактина 2015. године, још једна нова породица антибиотика названа малацидиниоткривено почетком 2018. Ово откриће је још увек у раној фази и није ни приближно развијено као најновије истраживање о теиксобактину
5. Фенотипски скрининг
Кредит за слику:СциЛифеЛаб
2011. аутори Дејвид Свини и Џејсон Ентониобјавили резултате својих налазао томе како су нови лекови откривени између 1999. и 2008. откривајући чињеницу да је знатно више првих у класи лекова малих молекула заправо откривено коришћењем фенотипског скрининга него приступа заснованих на циљању (28 одобрених лекова према 17, респективно) — и то је још упечатљивије имајући у виду да је приступ заснован на циљевима био главни фокус у наведеном периоду.
Ова утицајна анализа покренула је ренесансу парадигме откривања фенотипских лекова од 2011. — како у фармацеутској индустрији тако и у академској заједници. Недавно су научници Новартисаизвршио прегледтренутног стања овог тренда и дошао до закључка да, иако су се фармацеутске истраживачке организације сусреле са значајним изазовима са фенотипским приступом, у последњих 5 година постоји све мањи број циљаних скрининга и пораст фенотипских приступа. Највероватније, овај тренд ће се наставити и након 2018.
Важно је да поред самог поређења фенотипских и циљаних приступа, постоји јасан тренд ка сложенијим ћелијским тестовима, као што је прелазак са бесмртних ћелијских линија на примарне ћелије, ћелије пацијената, ко-културе и 3Д културе. Експериментална поставка такође постаје све софистициранија, надилазећи униваријантна очитавања ка посматрању промена у субћелијским одељцима, анализи једне ћелије, па чак и сликању ћелија.
6. Органи (тело)-на-чипу
Микрочипови обложени живим људским ћелијама могли би да револуционишу развој лекова, моделирање болести и персонализовану медицину. Ови микрочипови, названи 'органи-на-чипови', нуде потенцијалну алтернативу традиционалном тестирању на животињама. На крају крајева, потпуно повезивање система је начин да се цео систем „тело на чипу” буде идеалан за откривање лекова и тестирање и валидацију кандидата за лек.
Овај тренд је сада велика ствар у откривању и развоју лекова и већ смо покрили тренутни статус и контекст парадигме „орган-он-а-цхип” у недавнојмини-преглед.
Док је много скептицизма постојало пре неких 6-7 година, када су ентузијастични усвојитељи артикулисали перспективе на терену. Данас се, међутим, чини да су критичари у потпуном повлачењу. Не само да имају регулаторне и финансијске агенцијеприхватио концепт, али је сада све вишеусвојенокао платформа за истраживање лекова од стране фармације и академске заједнице. Преко двадесетак система органа је представљено у системима на чипу. Прочитајте више о томеовде.
7. Биопринтинг
Област биоштампања људских ткива и органа се убрзано развија и то је, несумњиво, будућност медицине. Основан почетком 2016.Целлинкје једна од првих компанија у свету која је понудила биомастило за 3Д штампање – течност која омогућава живот и раст људских ћелија. Сада компанија биопринтује делове тела — носове и уши, углавном за тестирање лекова и козметике. Такође штампа коцке које омогућавају истраживачима да се "играју" са ћелијама из људских органа као што су јетра.
Целлинк је недавно склопио партнерство са ЦТИ Биотецх, француском медицинском компанијом специјализованом за производњу ткива рака, како би значајно унапредио област истраживања рака и откривања лекова.
Млади биотехнолошки стартуп ће у суштини помоћи ЦТИ-у да 3Д штампа реплике тумора рака, мешањем Целлинковог биомастила са узорком ћелија рака пацијента. Ово ће помоћи истраживачима да идентификују нове третмане против специфичних типова рака.
Још један биотехнолошки стартуп који развија технологију 3Д штампања за штампање биолошких материјала — ОкСиБио, спиноут компанија Универзитета Оксфорд, којауправо обезбедио 10 милиона фунтиу финансирању серије А.
Иако је 3Д биоштампа изузетно корисна технологија, она је статична и нежива јер узима у обзир само почетно стање штампаног објекта. Напреднији приступ је укључивање „времена“ као четврте димензије у штампане био-објекте (тзв. „4Д биоштампање“), чинећи их способним да мењају своје облике или функционалност током времена када је наметнут спољни стимуланс.Евоје проницљив преглед 4Д биоштампања.
Перспектива затварања
Чак и без дубоког урањања у сваки од управо описаних врхунских трендова, требало би да постане очигледно да ће вештачка интелигенција узимати све већи део акције. Све ове нове области биофарма иновација постале су усредсређене на велике податке. Ова околност сама по себи наговештава превасходну улогу АИ, напомињући такође, као постскриптум овог покривања теме, да АИ обухвата више, аналитичких и нумеричких алата који пролазе кроз континуирану еволуцију. Примене вештачке интелигенције у откривању лекова и раној фази развоја су највећим делом усмерене на откривање скривених образаца и закључака који повезују узроке и ефекте који се иначе не могу идентификовати или схватљиви.
Дакле, подскуп АИ алата који се користе у фармацеутским истраживањима прикладније спада под назив „машинска интелигенција“ или „машинско учење“. Оне могу бити и надгледане људским водством, као у класификаторима и статистичким методама учења, или без надзора у њиховом унутрашњем раду као у имплементацији различитих врста вештачких неуронских мрежа. Језичка и семантичка обрада и пробабилистичке методе за несигурно (или нејасно) резоновање такође играју корисну улогу.
Разумевање начина на који се ове различите функције могу интегрисати у широку дисциплину „АИ“ је застрашујући задатак који би све заинтересоване стране требало да предузму. Једно од најбољих места за тражење објашњења и појашњења јеДата Сциенце Централпортала и посебно блог постова Винцента Гранвиллеа, који редовноразјашњава разликеизмеђу вештачке интелигенције, ослањања на машине, дубоког учења и статистике. Упознавање са свим детаљима вештачке интелигенције у целини је неопходна компонента да будете у току или испред било којих трендова у биофарми.
Време објаве: 29.05.2018