Према студији објављеној ућелија,истраживачи су развили специфични инхибитор за КРАСГ12Ц назван АРС-1602 који је индуковао регресију тумора код мишева.
„Ова студија пружа ин виво доказе да се мутантни КРАС може селективно циљати и открива да АРС-1620 представља нову генерацију инхибитора специфичних за КРАСГ12Ц са обећавајућим терапеутским потенцијалом“, приметио је главни аутор, др Маттхев Р Јанес, из Веллспринг Биосциенцес у Сан Дијего, Калифорнија, и колеге.
КРАС мутације су најчешће мутирани онкоген и претходна истраживања су показала да око 30% тумора садржи РАС мутације. Специфичне КРАС мутације доминирају унутар специфичних типова тумора. На пример, КРАСГ12Ц је доминантна мутација у карциному плућа не-малих ћелија (НСЦЛЦ), а такође се налази у аденокарциномима панкреаса и колоректалног карцинома.
Упркос распрострањености и деценијама истраживања која истичу мутантни КРАС као централни покретач туморигенезе и клиничке резистенције, мутантни КРАС је био тврдоглава мета.
Различите стратегије су покушале да идентификују мале молекуле који циљају КРАС, али су резултирале ограниченом супресијом КРАС-а у ћелијама. Ово је мотивисало ауторе да дизајнирају једињење за побољшање КРАС-специфичних инхибитора, укључујући КРАСГ12Ц инхибиторе прекидача 2 џепа (С-ИИП) који се везују и реагују са стањем КРАС-а везаним за ГДП, хватајући га у неактивну конформацију.
Да би био ефикасан, инхибитор мора имати високу потенцију и брзу кинетику везивања. Такође мора да има оптималне фармакокинетичке особине да би одржао изложеност и трајање довољно дуго да би ухватио ГДП-везано неактивно стање КРАС-а који пролази кроз брзи нуклеотидни циклус.
Истраживачи су дизајнирали и синтетизовали АРС-1620 са својствима сличним лековима и побољшаном потенцијом у односу на једињења прве генерације. Ефикасност и кинетика у ћелијским линијама са мутантним алелом су затим процењене да би се утврдило да ли је циљна заузетост за инхибицију КРАС-ГТП у туморима довољна.
Процењивана је инхибиција раста ћелија, као и могућност неспецифичних реакција које би могле да укажу на потенцијалну токсичност.
Коначно, да би се проценила циљна попуњеност ин виво, орални АРС-1620 је дат мишевима са утврђеним моделима поткожног ксенотрансплантата који носе КРАС п.Г12Ц као појединачна доза или дневно током 5 дана.
Истраживачи су известили да АРС-1620 значајно инхибира раст тумора на начин који зависи од дозе и времена са изразитом регресијом тумора.
У пет модела ксенографта НСЦЛЦ ћелијских линија код мишева, сви модели су реаговали након две до три недеље лечења, а четири од пет су показала значајну супресију раста тумора. Поред тога, АРС-1620 се добро толерише без уочене клиничке токсичности током периода лечења.
„Заједно, ин виво докази да је АРС-1620 у великој мери ефикасан као појединачни агенс на моделима НСЦЛЦ пружа доказ концепта да значајан део пацијената са п.Г12Ц КРАС мутацијама може имати користи од терапија усмерених на КРАСГ12Ц“, навели су аутори.
Додали су да је АРС-1620 директни инхибитор малих молекула КРАСГ12Ц који је моћан, селективан, орално биодоступан и добро се толерише.
Време објаве: 22.05.2018