Farmacevtska in biotehnološka podjetja, ki so pod vedno večjim pritiskom tekmovanja v zahtevnem gospodarskem in tehnološkem okolju, morajo nenehno uvajati inovacije v svojih programih raziskav in razvoja, da ostanejo v prednosti.
Zunanje inovacije so v različnih oblikah in izvirajo iz različnih krajev – od univerzitetnih laboratorijev do zasebnih zagonskih podjetij, podprtih s tveganim kapitalom, in pogodbenih raziskovalnih organizacij (CRO). Oglejmo si nekaj najvplivnejših raziskovalnih trendov, ki bodo »vroči« v letu 2018 in kasneje, ter povzamemo nekatere ključne akterje, ki spodbujajo inovacije.
Lansko leto je povzel BioPharmaTrendveč pomembnih trendovki vplivajo na biofarmacevtsko industrijo, in sicer: napredek različnih vidikov tehnologij za urejanje genov (predvsem CRISPR/Cas9); fascinantna rast na področju imunoonkologije (celice CAR-T); vedno večji poudarek na raziskavah mikrobiomov; poglabljanje zanimanja za natančno medicino; nekateri pomembni napredki pri odkrivanju antibiotikov; vse večje navdušenje nad umetno inteligenco (AI) za odkrivanje/razvoj zdravil; kontroverzna, a hitra rast na področju medicinske konoplje; in stalna osredotočenost farmacije na vključevanje v modele zunanjega izvajanja raziskav in razvoja za dostop do inovacij in strokovnega znanja.
Spodaj je nadaljevanje tega pregleda z več aktivnimi področji raziskav, dodanimi na seznam, in nekaterimi razširjenimi komentarji o zgoraj opisanih trendih – kjer je to ustrezno.
1. Sprejem umetne inteligence (AI) v farmaciji in biotehnologiji
Ob vsem pompu okoli umetne inteligence danes je težko koga presenetiti s tem trendom v farmacevtskih raziskavah. Vendar je treba opozoriti, da se podjetja, ki jih poganja umetna inteligenca, resnično začnejo privlačiti med velikimi farmacevti in drugimi vodilnimi akterji znanosti o življenju, z veliko raziskovalnimi partnerstvi in programi sodelovanja –tukajje seznam dosedanjih ključnih poslov tertukajje kratek pregled nekaterih pomembnih dejavnosti v prostoru »AI za odkrivanje zdravil« v zadnjih nekaj mesecih.
Potencial orodij, ki temeljijo na umetni inteligenci, je zdaj raziskan na vseh stopnjah odkrivanja in razvoja zdravil – od rudarjenja raziskovalnih podatkov in pomoči pri identifikaciji ciljev in validaciji, do pomoči pri iskanju novih svinčenih spojin in kandidatov za zdravila ter napovedovanja njihovih lastnosti in tveganj. In končno, programska oprema, ki temelji na AI, lahko zdaj pomaga pri načrtovanju kemijske sinteze za pridobivanje zanimivih spojin. Umetna inteligenca se uporablja tudi za načrtovanje predkliničnih in kliničnih preskušanj ter analizo biomedicinskih in kliničnih podatkov.
Poleg ciljno usmerjenega odkrivanja zdravil se umetna inteligenca uporablja na drugih raziskovalnih področjih, na primer v programih za odkrivanje fenotipskih zdravil – analiziranje podatkov iz presejalnih metod z visoko vsebnostjo.
Glede na to, da se startupi, ki jih poganja umetna inteligenca, osredotočajo na odkrivanje zdravil z majhnimi molekulami, obstaja tudi zanimanje za uporabo takšnih tehnologij za odkrivanje in razvoj bioloških zdravil.
2. Širjenje kemičnega prostora za raziskovanje odkrivanja zdravil
Pomemben del katerega koli programa za odkrivanje zdravil z majhnimi molekulami je raziskovanje zadetkov – identifikacija tistih izhodiščnih molekul, ki bi se podale na pot proti uspešnim zdravilom (vendar le redko to pot preživijo) – prek številnih faz optimizacije, validacije in testiranja.
Ključni element raziskovanja zadetkov je dostop do razširjenega in kemično raznolikega prostora molekul, podobnih zdravilu, med katerimi lahko izbirate kandidate, zlasti za raziskovanje nove tarčne biologije. Glede na to, da so obstoječe zbirke spojin v rokah farmacije deloma zgrajene na podlagi zasnov majhnih molekul, ki ciljajo na znane biološke tarče, nove biološke tarče zahtevajo nove zasnove in nove ideje, namesto da bi pretirano reciklirali isto kemijo.
V skladu s to potrebo akademski laboratoriji in zasebna podjetja ustvarjajo zbirke podatkov o kemičnih spojinah, ki daleč presegajo tisto, kar je na voljo v tipičnih zbirkah spojin farmacevtskih podjetij. Primeri vključujejo bazo podatkov GDB-17 o virtualnih molekulah, ki vsebuje 166,4 milijarde molekul inFDB-1710 milijonov fragmentom podobnih molekul z do 17 težkimi atomi;ZINK– brezplačna zbirka podatkov o komercialno dostopnih spojinah za virtualno pregledovanje, ki vsebuje 750 milijonov molekul, vključno z 230 milijoni v 3D formatih, pripravljenih za priklop; in nedavni razvoj sintetično dostopnega READILY AvailabLe (REAL) kemičnega prostora podjetja Enamine – 650 milijonov molekul, ki jih je mogoče iskati prekPRAVI vesoljski navigatorprogramsko opremo in337 milijonov molekul, ki jih je mogoče iskati(po podobnosti) na EnamineStore.
Alternativni pristop za dostop do novega kemičnega prostora, podobnega drogam, za raziskovanje zadetkov je uporaba knjižnične tehnologije, kodirane z DNK (DELT). Zaradi narave sinteze DELT »razdeli in združi« postane možno narediti ogromno spojin na stroškovno in časovno učinkovit način (milijone do milijard spojin).Tukajje pronicljivo poročilo o zgodovinskem ozadju, konceptih, uspehih, omejitvah in prihodnosti knjižnične tehnologije, kodirane z DNK.
3. Usmerjanje RNA z majhnimi molekulami
To je vroč trend v prostoru odkrivanja zdravil z nenehno naraščajočim navdušenjem: akademiki, biotehnološka zagonska podjetja in farmacevtska podjetja so vse bolj dejavna glede ciljanja na RNA, čeprav je tudi negotovost velika.
V živem organizmu,DNKhrani podatke zabeljakovinesinteza inRNAizvaja navodila, kodirana v DNK, ki vodijo do sinteze beljakovin v ribosomih. Medtem ko je večina zdravil usmerjena na beljakovine, odgovorne za bolezen, včasih to ni dovolj za zatiranje patogenih procesov. Zdi se kot pametna strategija začeti prej v procesu in vplivati na RNA, še preden so bili proteini sintetizirani, s čimer bi bistveno vplivali na proces prevajanja genotipa v neželeni fenotip (manifestacija bolezni).
Težava je v tem, da so RNA zloglasne grozne tarče za majhne molekule - so linearne, vendar se lahko nerodno zvijejo, zložijo ali prilepijo same nase, tako da svojo obliko slabo posojajo primernim veznim žepom za zdravila. Poleg tega so v nasprotju z beljakovinami sestavljeni iz samo štirih nukleotidnih gradnikov, zaradi česar so vsi videti zelo podobni in jih je težko selektivno ciljati z majhnimi molekulami.
vendarštevilne nedavne napredkekažejo, da je dejansko mogoče razviti zdravilom podobne, biološko aktivne majhne molekule, ki ciljajo na RNA. Nova znanstvena spoznanja so spodbudila zlato mrzlico za RNA –vsaj ducat podjetijimajo temu namenjene programe, vključno z velikimi farmacevtskimi (Biogen, Merck, Novartis in Pfizer) in biotehnološkimi startupi, kot je Arrakis Therapeutics z38 milijonov dolarjev serije Aleta 2017 in Expansion Therapeutics –55 milijonov $ serije A v začetku leta 2018.
4. Odkritje novih antibiotikov
Vse večja je zaskrbljenost zaradi porasta na antibiotike odpornih bakterij – superbakterij. Vsako leto so odgovorni za približno 700.000 smrti po vsem svetu in glede na pregled vlade Združenega kraljestva se lahko to število dramatično poveča – do 10 milijonov do leta 2050. Bakterije se razvijajo in razvijajo odpornost na antibiotike, ki so bili tradicionalno zelo uspešno uporabljeni, nato pa postanejo neuporaben s časom.
Neodgovorno predpisovanje antibiotikov za zdravljenje preprostih primerov pri bolnikih in široka uporaba antibiotikov v živinoreji ogrožata položaj s pospeševanjem stopnje bakterijskih mutacij, zaradi česar postanejo odporne na zdravila z alarmantno hitrostjo.
Po drugi strani pa je bilo odkrivanje antibiotikov neprivlačno področje za farmacevtske raziskave v primerjavi z razvojem bolj "ekonomsko izvedljivih" zdravil. Verjetno je to ključni razlog za usihanje nabora novih razredov antibiotikov, pri čemer je bil zadnji uveden pred več kot tridesetimi leti.
Dandanes postaja odkrivanje antibiotikov bolj privlačno področje zaradi nekaterih koristnih sprememb v regulativni zakonodaji, spodbujanja farmacije, da vlaga denar v programe odkrivanja antibiotikov, in tveganih vlagateljev — v biotehnološka zagonska podjetja, ki razvijajo obetavna protibakterijska zdravila. Leta 2016 je eden izmed nas (AB)pregledal stanje odkrivanja antibiotikovin povzel nekaj obetavnih zagonskih podjetij v vesolju, vključno z Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics in Entasis Therapeutics.
Predvsem je eden bolj razburljivih nedavnih prebojev na področju antibiotikovodkritje teiksobaktinain njegove analoge leta 2015 skupina znanstvenikov pod vodstvom dr. Kim Lewis, direktorice Antimicrobial Discovery Center na Northeastern University. Verjame se, da je ta močan nov razred antibiotikov sposoben vzdržati razvoj bakterijske odpornosti proti njemu. Lansko leto so raziskovalci z Univerze v Lincolnu uspešno razvili sintetizirano različico teiksobaktina in s tem naredili pomemben korak naprej.
Zdaj so raziskovalci s Singapurskega raziskovalnega inštituta za oči pokazali, da lahko sintetična različica zdravila uspešno pozdravi keratitis bakterije Staphylococcus aureus na modelih živih miši; preden je bila aktivnost teiksobaktina dokazana le in vitro. S temi novimi ugotovitvami bo teiksobaktin potreboval še 6-10 let razvoja, da bo postal zdravilo, ki ga bodo lahko uporabljali zdravniki.
Od odkritja teiksobaktina leta 2015 je bila uvedena še ena nova družina antibiotikov, imenovana malacidini.razkrito v začetku leta 2018. To odkritje je še vedno v zgodnjih fazah in ni niti približno tako razvito kot najnovejše raziskave o teiksobaktinu
5. Fenotipsko presejanje
Avtor slike:SciLifeLab
Leta 2011 avtorja David Swinney in Jason Anthonyobjavili rezultate svojih ugotovitevo tem, kako so bila nova zdravila odkrita med letoma 1999 in 2008, pri čemer je razkrito dejstvo, da je bilo precej več zdravil z majhnimi molekulami, ki so prva v razredu, dejansko odkritih s fenotipskim presejanjem kot s ciljno usmerjenimi pristopi (28 odobrenih zdravil v primerjavi s 17) — in to je še bolj presenetljivo, če upoštevamo, da je bil v navedenem obdobju glavni poudarek na ciljnem pristopu.
Ta vplivna analiza je od leta 2011 sprožila preporod paradigme fenotipskega odkrivanja zdravil – tako v farmacevtski industriji kot v akademskem svetu. Pred kratkim so znanstveniki Novartisaopravili pregledtrenutnega stanja tega trenda in prišli do zaključka, da medtem ko so se farmacevtske raziskovalne organizacije soočale s precejšnjimi izzivi s fenotipskim pristopom, je v zadnjih 5 letih upadlo število ciljnih pregledov in povečalo število fenotipskih pristopov. Najverjetneje se bo ta trend nadaljeval še daleč po letu 2018.
Pomembno je, da poleg primerjave fenotipskih in ciljnih pristopov obstaja jasen trend k bolj zapletenim celičnim testom, kot je prehod od nesmrtnih celičnih linij do primarnih celic, pacientovih celic, sokultur in 3D kultur. Eksperimentalna postavitev prav tako postaja vse bolj izpopolnjena, saj daleč presega univariatne odčitke v smeri opazovanja sprememb v podceličnih predelkih, enocelične analize in celo slikanja celic.
6. Organi (telo)-na-čipu
Mikročipi, obloženi z živimi človeškimi celicami, bi lahko spremenili razvoj zdravil, modeliranje bolezni in personalizirano medicino. Ti mikročipi, imenovani "organi na čipih", ponujajo potencialno alternativo tradicionalnim poskusom na živalih. Navsezadnje je popolna povezava sistemov način, da je celoten sistem "telo na čipu" idealen za odkrivanje zdravil ter testiranje in validacijo kandidatov za zdravila.
Ta trend je zdaj velik posel pri odkrivanju in razvoju zdravil, trenutni status in kontekst paradigme "organ na čipu" pa smo že obravnavali v nedavnemmini pregled.
Medtem ko je bilo pred približno 6-7 leti veliko skepticizma, ko so poglede na to področje artikulirali navdušeni posvojitelji. Danes pa se zdi, da so se kritiki popolnoma umaknili. Ne samo regulativne agencije in agencije za financiranjesprejel koncept, zdaj pa je vse boljsprejetikot platforma za raziskave zdravil s strani farmacije in akademije. Več kot dva ducata organskih sistemov je predstavljenih v sistemih na čipu. Preberite več o temtukaj.
7. Biotisk
Področje biotiskanja človeških tkiv in organov se hitro razvija in je nedvomno prihodnost medicine. Ustanovljeno v začetku leta 2016,Cellinkje eno prvih podjetij na svetu, ki ponuja 3D natisljivo biočrnilo – tekočino, ki omogoča življenje in rast človeških celic. Zdaj podjetje biotiska dele telesa - nosove in ušesa, predvsem za testiranje zdravil in kozmetike. Natisne tudi kocke, ki raziskovalcem omogočajo "igranje" s celicami iz človeških organov, kot so jetra.
Cellink je pred kratkim sodeloval s CTI Biotech, francoskim podjetjem za medicinsko tehnologijo, specializiranim za proizvodnjo rakavih tkiv, da bi bistveno napredoval na področju raziskav raka in odkrivanja zdravil.
Mladi biotehnološki startup bo podjetju CTI v bistvu pomagal pri 3D tiskanju replik rakavih tumorjev z mešanjem biočrnila Cellink z vzorcem bolnikovih rakavih celic. To bo raziskovalcem pomagalo pri prepoznavanju novih zdravil proti določenim vrstam raka.
Še eno biotehnološko zagonsko podjetje, ki razvija tehnologijo 3D-tiskanja za tiskanje bioloških materialov – spinout podjetje OxSyBio univerze Oxford, kipravkar zagotovljenih 10 milijonov funtovpri financiranju serije A.
Medtem ko je 3D biotiskanje izjemno uporabna tehnologija, je statična in neživa, ker upošteva le začetno stanje natisnjenega predmeta. Naprednejši pristop je vključitev »časa« kot četrte dimenzije v natisnjene bio-objekte (tako imenovani »4D bioprinting«), zaradi česar so sposobni spreminjati svoje oblike ali funkcionalnosti s časom, ko je vsiljen zunanji dražljaj.Tukajje pronicljiv pregled o 4D biotisku.
Zaključna perspektiva
Tudi brez poglobljenega potapljanja v vsakega od pravkar opisanih glavnih trendov bi moralo postati očitno, da bo umetna inteligenca prevzemala vse večji del ukrepanja. Vsa ta nova področja biofarmacevtskih inovacij so postala osredotočena na velike podatke. Ta okoliščina sama po sebi napoveduje vodilno vlogo umetne inteligence, pri čemer je treba opozoriti tudi, kot postscript k tej pokritosti teme, da umetna inteligenca obsega več analitičnih in numeričnih orodij, ki se nenehno razvijajo. Uporaba umetne inteligence pri odkrivanju zdravil in zgodnji fazi razvoja je večinoma usmerjena v odkrivanje skritih vzorcev in sklepanja, ki povezuje vzroke in posledice, ki sicer niso prepoznavni ali razumljivi.
Tako je podmnožica orodij AI, ki se uporabljajo v farmacevtskih raziskavah, primerneje uvrščena pod vzdevek »strojna inteligenca« ali »strojno učenje«. Te lahko nadzoruje človeško vodenje, kot pri klasifikatorjih in statističnih učnih metodah, ali nenadzorovano pri njihovem notranjem delovanju, kot pri izvajanju različnih vrst umetnih nevronskih mrež. Koristno vlogo igrajo tudi jezikovna in semantična obdelava ter verjetnostne metode za negotovo (ali mehko) sklepanje.
Razumevanje, kako je mogoče te različne funkcije vključiti v široko disciplino »AI«, je zastrašujoča naloga, ki bi se je morale lotiti vse zainteresirane strani. Eno najboljših mest za iskanje razlag in pojasnil jeData Science Centralportalu in predvsem objave v blogu Vincenta Granvilla, ki rednopojasnjuje razlikemed umetno inteligenco, strojno usmerjenostjo, globokim učenjem in statistiko. Seznaniti se s podrobnostmi umetne inteligence kot celote je nepogrešljiva komponenta, da smo na tekočem ali pred vsemi biofarmacevtskimi trendi.
Čas objave: 29. maj 2018