Glede na študijo, objavljeno vCelica,raziskovalci so razvili specifičen zaviralec za KRASG12C, imenovan ARS-1602, ki je povzročil regresijo tumorja pri miših.
"Ta študija zagotavlja in vivo dokaze, da je mogoče selektivno ciljati na mutant KRAS, in razkriva, da ARS-1620 predstavlja novo generacijo inhibitorjev, specifičnih za KRASG12C, z obetavnim terapevtskim potencialom," je povedal glavni avtor, dr. Matthew R Janes, iz Wellspring Biosciences v San Diego, CA, in sodelavci.
Mutacije KRAS so najpogosteje mutiran onkogen in predhodne raziskave so pokazale, da približno 30 % tumorjev vsebuje mutacije RAS. Specifične mutacije KRAS prevladujejo znotraj specifičnih vrst tumorjev. KRASG12C je na primer prevladujoča mutacija pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (NSCLC), najdemo pa jo tudi pri adenokarcinomih trebušne slinavke in debelega črevesa.
Kljub razširjenosti in desetletjem raziskav, ki poudarjajo mutant KRAS kot osrednje gonilo tumorigeneze in klinične odpornosti, je bil mutant KRAS trdovratna tarča.
Različne strategije so poskušale identificirati majhne molekule, ki ciljajo na KRAS, vendar so povzročile omejeno zatiranje KRAS v celicah. To je avtorje motiviralo, da oblikujejo spojino za izboljšanje zaviralcev, specifičnih za KRAS, vključno z zaviralci žepa stikala 2 (S-IIP) KRASG12C, ki se vežejo na GDP vezano stanje KRAS in reagirajo z njim ter ga ujamejo v neaktivno konformacijo.
Da bi bil inhibitor učinkovit, mora imeti visoko moč in hitro kinetiko vezave. Imeti mora tudi optimalne farmakokinetične lastnosti, da vzdržuje izpostavljenost in trajanje dovolj dolgo, da zajame na GDP vezano neaktivno stanje KRAS, ki je podvržen hitremu nukleotidnemu ciklu.
Raziskovalci so oblikovali in sintetizirali ARS-1620 z lastnostmi, podobnimi zdravilu, in izboljšano moč v primerjavi s spojinami prve generacije. Učinkovitost in kinetiko med celičnimi linijami z mutiranim alelom so nato ocenili, da bi ugotovili, ali je bila zasedenost tarče za zaviranje KRAS-GTP v tumorjih zadostna.
Ocenjeni sta bili zaviranje celične rasti in možnost nespecifičnih reakcij, ki bi lahko kazale na možnost toksičnosti.
Za oceno ciljne zasedenosti in vivo so peroralno ARS-1620 dajali mišim z vzpostavljenimi modeli subkutanega ksenotransplantata, ki so nosili KRAS p.G12C, kot enkratni odmerek ali dnevno 5 dni.
Raziskovalci so poročali, da je ARS-1620 znatno zaviral rast tumorja na način, odvisen od odmerka in časa, z izrazito regresijo tumorja.
V petih modelih ksenograftov celičnih linij NSCLC pri miših so se vsi modeli odzvali po dveh do treh tednih zdravljenja in štirje od petih so pokazali znatno zaviranje rasti tumorja. Poleg tega so ARS-1620 dobro prenašali brez opažene klinične toksičnosti med obdobjem zdravljenja.
"Dokazi in vivo, da je ARS-1620 na splošno učinkovit kot samostojno sredstvo v modelih nedrobnoceličnega karcinoma pljuč, skupaj dokazujejo koncept, da bi znatnemu delu bolnikov z mutacijami p.G12C KRAS lahko koristile terapije, usmerjene s KRASG12C," so navedli avtorji.
Dodali so, da je ARS-1620 neposredni zaviralec majhnih molekul KRASG12C, ki je močan, selektiven, oralno biološko razpoložljiv in dobro prenašan.
Čas objave: 22. maj 2018