Top 7 tendințe în cercetarea farmaceutică în 2018

Fiind sub presiune din ce în ce mai mare de a concura într-un mediu economic și tehnologic provocator, companiile farmaceutice și de biotehnologie trebuie să inoveze continuu în programele lor de cercetare și dezvoltare pentru a rămâne în fruntea jocului.

Inovațiile externe vin sub diferite forme și își au originea în locuri diferite — de la laboratoare universitare, la startup-uri private susținute de capital de risc și organizații de cercetare contractuală (CRO). Să trecem la trecerea în revistă a unora dintre cele mai influente tendințe de cercetare care vor fi „fierbinte” în 2018 și ulterior și să rezumăm câțiva dintre jucătorii cheie care conduc inovațiile.

Anul trecut BioPharmaTrend a rezumatcâteva tendințe importanteafectarea industriei biofarmaceutice, și anume: un avans al diferitelor aspecte ale tehnologiilor de editare a genelor (în principal, CRISPR/Cas9); o creștere fascinantă în domeniul imuno-oncologiei (celule CAR-T); un accent tot mai mare pe cercetarea microbiomului; un interes din ce în ce mai profund pentru medicina de precizie; unele progrese importante în descoperirea antibioticelor; un entuziasm tot mai mare cu privire la inteligența artificială (AI) pentru descoperirea/dezvoltarea medicamentelor; o creștere controversată, dar rapidă în domeniul canabisului medicinal; și concentrarea continuă a farmaceutică pe implicarea în modele de outsourcing de cercetare și dezvoltare pentru a accesa inovații și expertiză.

Mai jos este o continuare a acestei revizuiri cu mai multe domenii de cercetare mai active adăugate la listă și câteva comentarii extinse asupra tendințelor subliniate mai sus - acolo unde este relevant.

1. Adoptarea inteligenței artificiale (IA) de către farma și biotehnologie

Cu tot hype-ul din jurul AI în zilele noastre, este greu să surprinzi pe cineva cu această tendință în cercetarea farmaceutică. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că companiile bazate pe inteligența artificială încep într-adevăr să se apropie de marile farmaceutice și de alți jucători de top din știința vieții, cu o mulțime de parteneriate de cercetare și programe de colaborare -Aicieste o listă a ofertelor cheie de până acum șiAicieste o scurtă trecere în revistă a unor activități notabile în spațiul „AI pentru descoperirea medicamentelor” din ultimele câteva luni.

Un potențial al instrumentelor bazate pe inteligență artificială este acum explorat în toate etapele descoperirii și dezvoltării medicamentelor - de la extragerea datelor de cercetare și asistarea la identificarea și validarea țintei, până la contribuția la crearea de noi compuși de plumb și candidați la medicamente și prezicerea proprietăților și riscurilor acestora. Și, în sfârșit, software-ul bazat pe inteligență artificială este acum capabil să asiste la planificarea sintezei chimice pentru a obține compuși de interes. AI se aplică, de asemenea, la planificarea studiilor preclinice și clinice și la analiza datelor biomedicale și clinice.

Dincolo de descoperirea de medicamente bazată pe țintă, IA este aplicată în alte domenii de cercetare, de exemplu, în programele de descoperire fenotipică a medicamentelor - analizând datele din metodele de screening cu conținut ridicat.

Având un accent major al startup-urilor conduse de AI pe descoperirea de medicamente cu molecule mici, există, de asemenea, un interes în aplicarea unor astfel de tehnologii pentru descoperirea și dezvoltarea de produse biologice.

2. Extinderea spațiului chimic pentru explorările de descoperire a medicamentelor

O parte vitală a oricărui program de descoperire a medicamentelor cu molecule mici este explorarea loviturilor - identificarea acelor molecule de punct de plecare care ar începe o călătorie către medicamente de succes (mai rar supraviețuiesc acestei călătorii) - prin numeroase etape de optimizare, validare și testare.

Elementul cheie al explorării loviturilor este accesul la un spațiu extins și diversificat din punct de vedere chimic de molecule precum medicamentele din care să aleagă candidații, în special, pentru sondarea biologiei țintei noi. Având în vedere că colecțiile de compuși existente la mâinile farmaceutice au fost construite parțial pe baza modelelor de molecule mici care vizează ținte biologice cunoscute, noile ținte biologice necesită noi modele și idei noi, în loc să recicleze în mod excesiv aceeași chimie.

Ca urmare a acestei necesități, laboratoarele academice și companiile private creează baze de date cu compuși chimici mult peste ceea ce este disponibil în colecțiile de compuși tipice ale companiilor farmaceutice. Exemplele includ baza de date GDB-17 de molecule virtuale care conține 166,4 miliarde de molecule șiFDB-17a 10 milioane de molecule asemănătoare fragmentelor cu până la 17 atomi grei;ZINK– o bază de date gratuită de compuși disponibili comercial pentru screening virtual, care conține 750 de milioane de molecule, inclusiv 230 de milioane în formate 3D gata de andocare; și o dezvoltare recentă a spațiului chimic ușor accesibil sintetic (READ) de către Enamine - 650 de milioane de molecule căutate prinREAL Space Navigatorsoftware și337 de milioane de molecule care pot fi căutate(prin similitudine) la EnamineStore.

O abordare alternativă pentru a accesa noul spațiu chimic asemănător unui medicament pentru explorarea loviturilor este utilizarea tehnologiei bibliotecii codificate cu ADN (DELT). Datorită naturii „split-and-pool” a sintezei DELT, devine posibil să se producă un număr mare de compuși într-un mod eficient din punct de vedere al costurilor și al timpului (de milioane până la miliarde de compuși).Aicieste un raport perspicace despre fundalul istoric, conceptele, succesele, limitările și viitorul tehnologiei bibliotecii codificate cu ADN.

3. Direcționarea ARN-ului cu molecule mici

Aceasta este o tendință fierbinte în spațiul de descoperire a medicamentelor, cu un entuziasm în continuă creștere: academicienii, startup-urile biotehnologice și companiile farmaceutice sunt din ce în ce mai active în ceea ce privește țintirea ARN, deși incertitudinea este, de asemenea, mare.

În organismul viu,ADNstochează informațiile pentruproteinăsinteza siARNefectuează instrucțiunile codificate în ADN care conduc la sinteza proteinelor în ribozomi. În timp ce majoritatea medicamentelor sunt direcționate către țintirea proteinelor responsabile de o boală, uneori nu este suficient pentru a suprima procesele patogene. Pare o strategie inteligentă de a începe mai devreme în proces și de a influența ARN-ul înainte ca proteinele să fie chiar sintetizate, influențând astfel în mod substanțial procesul de translație a genotipului în fenotip nedorit (manifestarea bolii).

Problema este că ARN-urile sunt ținte notoriu teribile pentru moleculele mici - sunt liniare, dar capabile să se răsucească, să se plieze sau să se lipească stângaci de ele înșiși, împrumutându-și prost forma unor buzunare de legare adecvate pentru medicamente. În plus, spre deosebire de proteine, ele sunt compuse din doar patru blocuri de construcție nucleotide, făcându-le toate să arate foarte asemănătoare și dificile pentru țintirea selectivă de către molecule mici.

Cu toate acestea,o serie de progrese recentesugerează că este de fapt posibil să se dezvolte molecule mici asemănătoare medicamentelor, active biologic, care țintesc ARN-ul. Noi perspective științifice au determinat o goană de aur pentru ARN -cel puțin o duzină de companiiau programe dedicate acestuia, inclusiv marile farmaceutice (Biogen, Merck, Novartis și Pfizer) și startup-uri biotehnologice precum Arrakis Therapeutics cu unSeria A de 38 milioane USDîn 2017, și Expansion Therapeutics –Seria A de 55 milioane USD la începutul anului 2018.

4. Descoperire de noi antibiotice

Există o îngrijorare din ce în ce mai mare cu privire la creșterea bacteriilor rezistente la antibiotice - superbacterii. Ele sunt responsabile pentru aproximativ 700.000 de decese în întreaga lume în fiecare an și, conform unei analize guvernamentale din Regatul Unit, acest număr poate crește dramatic - până la 10 milioane până în 2050. Bacteriile evoluează și dezvoltă rezistență la antibioticele care au fost utilizate în mod tradițional cu mare succes și apoi devin inutil cu timpul.

Prescrierea iresponsabilă a antibioticelor pentru tratarea cazurilor simple la pacienți și utilizarea pe scară largă a antibioticelor în creșterea animalelor pun în pericol situația prin accelerarea ratei mutațiilor bacteriene, făcându-le rezistente la medicamente cu o viteză alarmantă.

Pe de altă parte, descoperirea antibioticelor a fost un domeniu neatractiv pentru cercetarea farmaceutică, în comparație cu dezvoltarea de medicamente mai „fezabile din punct de vedere economic”. Acesta este, probabil, motivul cheie din spatele unei secături a conductei de noi clase de antibiotice, ultima fiind introdusă în urmă cu mai bine de treizeci de ani.

În zilele noastre, descoperirea antibioticelor devine un domeniu mai atractiv datorită unor schimbări benefice în legislatura de reglementare, stimulând industria farmaceutică să investească bani în programele de descoperire a antibioticelor și investitorii de risc – în startup-urile biotehnologice care dezvoltă medicamente antibacteriene promițătoare. În 2016, unul dintre noi (AB)a revizuit starea descoperirii medicamentelor antibioticeși a rezumat unele dintre startup-urile promițătoare din spațiu, inclusiv Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics și Entasis Therapeutics.

În special, una dintre cele mai interesante descoperiri recente în domeniul antibioticelor estedescoperirea Teixobactineiși analogii săi în 2015 de către un grup de oameni de știință condus de dr. Kim Lewis, director al Centrului de descoperire a antimicrobiene de la Universitatea Northeastern. Se crede că această nouă clasă de antibiotice puternică este capabilă să reziste la dezvoltarea rezistenței bacteriene împotriva acesteia. Anul trecut, cercetătorii de la Universitatea din Lincoln au dezvoltat cu succes o versiune sintetizată a teixobactinei, făcând un pas important înainte.

Acum, cercetătorii de la Institutul de Cercetare a Ochilor din Singapore au arătat că versiunea sintetică a medicamentului poate vindeca cu succes cheratita cu Staphylococcus aureus la modelele de șoareci vii; înainte ca activitatea teixobactinei să fie demonstrată doar in vitro. Cu aceste noi descoperiri, teixobactina va avea nevoie de încă 6-10 ani de dezvoltare pentru a deveni un medicament pe care medicii îl pot folosi.

De la descoperirea teixobactinei în 2015, o altă familie nouă de antibiotice numite malacidedezvăluit la începutul lui 2018. Această descoperire este încă în fazele sale incipiente și nu este atât de dezvoltată ca cele mai recente cercetări asupra teixobactinei.

5. Screening fenotipic

Credit imagine:SciLifeLab

În 2011, autorii David Swinney și Jason Anthonyau publicat rezultatele constatărilor lordespre modul în care au fost descoperite noi medicamente între 1999 și 2008, dezvăluind faptul că considerabil mai multe dintre medicamentele de primă clasă cu molecule mici au fost de fapt descoperite folosind screening-ul fenotipic decât abordările bazate pe ținte (28 de medicamente aprobate față de 17, respectiv) - și este și mai izbitor având în vedere că a fost o abordare bazată pe ținte, care a fost o atenție majoră în perioada menționată.

Această analiză influentă a declanșat o renaștere a paradigmei de descoperire a medicamentelor fenotipice din 2011 – atât în ​​industria farmaceutică, cât și în mediul academic. Recent, oamenii de știință de la Novartisa efectuat o revizuirede starea actuală a acestei tendințe și a ajuns la concluzia că, în timp ce organizațiile de cercetare farmaceutică au întâmpinat provocări considerabile cu abordarea fenotipică, există un număr în scădere de ecrane bazate pe ținte și o creștere a abordărilor fenotipice în ultimii 5 ani. Cel mai probabil, această tendință va continua cu mult după 2018.

Este important, dincolo de simpla comparare a abordărilor fenotipice și bazate pe ținte, există o tendință clară către teste celulare mai complexe, cum ar fi trecerea de la linii celulare nemuritoare la celule primare, celule pacient, co-culturi și culturi 3D. Configurația experimentală devine, de asemenea, din ce în ce mai sofisticată, mergând cu mult dincolo de citirile univariate, spre observarea modificărilor în compartimentele subcelulare, analiza unicelulare și chiar imagistica celulară.

6. Organe (corp)-pe-un-cip

Microcipurile căptușite de celule umane vii ar putea revoluționa dezvoltarea medicamentelor, modelarea bolilor și medicina personalizată. Aceste microcipuri, numite „organe-pe-cipuri”, oferă o alternativă potențială la testarea tradițională pe animale. În cele din urmă, conectarea completă a sistemelor este o modalitate de a avea întregul sistem „body-on-a-chip” ideal pentru descoperirea medicamentelor și testarea și validarea candidaților la medicamente.

Această tendință este acum o mare problemă în spațiul de descoperire și dezvoltare a medicamentelor și am acoperit deja starea actuală și contextul paradigmei „organ-on-a-chip” într-un recent studiu.mini-recenzie.

În timp ce mult scepticism a existat cu aproximativ 6-7 ani în urmă, când perspectivele asupra terenului erau articulate de adoptatori entuziaști. Astăzi, însă, criticii par să fie în plină retragere. Nu au doar agenții de reglementare și finanțarea îmbrățișat conceptul, dar acum este din ce în ce mai multadoptatca platformă de cercetare a medicamentelor atât din partea farmaceutică, cât și din mediul academic. Peste două duzini de sisteme de organe sunt reprezentate în sistemele pe cip. Citiți mai multe despre astaAici.

7. Bioprinting

Zona bioprintării țesuturilor și organelor umane se dezvoltă rapid și este, fără îndoială, viitorul medicinei. Fondată la începutul anului 2016,Cellinkeste una dintre primele companii din lume care oferă biocerneală imprimabilă 3D – un lichid care permite viața și creșterea celulelor umane. Acum, compania bioprintează părți ale corpului - nas și urechi, în principal pentru testarea medicamentelor și a produselor cosmetice. De asemenea, imprimă cuburi care le permit cercetătorilor să se „joace” cu celulele din organe umane, cum ar fi ficatul.

Cellink a încheiat recent un parteneriat cu CTI Biotech, o companie franceză de tehnologie medicală specializată în producerea de țesuturi canceroase, pentru a avansa substanțial în domeniul cercetării cancerului și al descoperirii de medicamente.

Tânărul startup biotehnologic va ajuta, în esență, CTI să imprime 3D replici ale tumorilor canceroase, amestecând biocerneala Cellink cu o probă de celule canceroase ale pacientului. Acest lucru va ajuta cercetătorii să identifice tratamente noi împotriva anumitor tipuri de cancer.

Un alt startup biotehnologic care dezvoltă tehnologie de imprimare 3D pentru imprimarea materialelor biologice - o companie spinout de la Universitatea Oxford, OxSyBio, caretocmai am asigurat 10 milioane de lire sterlineîn finanţarea seria A.

În timp ce bioimprimarea 3D este o tehnologie extrem de utilă, este statică și neînsuflețită deoarece ia în considerare doar starea inițială a obiectului imprimat. O abordare mai avansată este de a încorpora „timpul” ca a patra dimensiune în bio-obiectele tipărite (așa-numita „bioprinting 4D”), făcându-le capabile să-și schimbe formele sau funcționalitățile în timp atunci când este impus un stimul extern.Aicieste o recenzie perspicace asupra bioimprimarii 4D.

Perspectivă de închidere

Chiar și fără o scufundare profundă în fiecare dintre tendințele de top descrise, ar trebui să devină evident că AI va lua o parte din ce în ce mai mare din acțiune. Toate aceste noi domenii ale inovației biofarmaceutice au devenit centrate pe datele mari. Această împrejurare în sine prefigurează un rol preeminent pentru AI, menționând, de asemenea, ca postscriptie la această acoperire a subiectului, că AI cuprinde instrumente multiple, analitice și numerice aflate în continuă evoluție. Aplicațiile AI în descoperirea medicamentelor și dezvoltarea în stadiu incipient sunt în cea mai mare parte vizate să descopere tipare ascunse și inferențe care conectează cauze și efecte care altfel nu pot fi identificate sau inteligibile.

Astfel, subsetul de instrumente AI care sunt folosite în cercetarea farmaceutică se încadrează mai adecvat sub numele de „inteligență automată” sau „învățare automată”. Acestea pot fi atât supravegheate de ghidare umană, ca în clasificatoare și metode de învățare statistică, sau nesupravegheate în funcționarea lor interioară, cât și în implementarea diferitelor tipuri de rețele neuronale artificiale. Limbajul și procesarea semantică și metodele probabilistice pentru raționamentul incert (sau neclar) joacă, de asemenea, un rol util.

Înțelegerea modului în care aceste funcții diferite pot fi integrate în disciplina largă a „AI” este o sarcină descurajantă pe care ar trebui să o asume toate părțile interesate. Unul dintre cele mai bune locuri pentru a căuta explicații și clarificări esteData Science Centralportal și mai ales postările pe blog ale lui Vincent Granville, care în mod regulatelucidează diferențeleîntre AI, machine leaning, deep learning și statistici. Devenirea familiarizată cu dezavantajele inteligenței artificiale în ansamblu este o componentă indispensabilă pentru a fi la curent sau în fața oricăror tendințe biofarmaceutice.