Potrivit unui studiu publicat înCelula,cercetătorii au dezvoltat un inhibitor specific pentru KRASG12C numit ARS-1602, care a indus regresia tumorii la șoareci.
„Acest studiu oferă dovezi in vivo că KRAS mutant poate fi vizat selectiv și dezvăluie că ARS-1620 reprezintă o nouă generație de inhibitori specifici KRASG12C cu potențial terapeutic promițător”, a menționat autorul principal, Matthew R Janes, PhD, de la Wellspring Biosciences în San Diego, CA și colegii.
Mutațiile KRAS sunt cea mai frecventă mutație oncogenă și cercetările anterioare au arătat că aproximativ 30% dintre tumori conțin mutații RAS. Mutațiile specifice KRAS domină în anumite tipuri de tumori. De exemplu, KRASG12C este o mutație predominantă în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) și se găsește și în adenocarcinoamele pancreatice și colorectale.
În ciuda prevalenței și a deceniilor de cercetare care evidențiază mutantul KRAS ca un motor central al tumorigenezei și al rezistenței clinice, mutantul KRAS a fost o țintă încăpățânată.
O varietate de strategii au încercat să identifice molecule mici care vizează KRAS, dar au dus la o suprimare limitată a KRAS în celule. Acest lucru i-a motivat pe autori să proiecteze un compus pentru a îmbunătăți inhibitorii specifici KRAS, inclusiv inhibitorii KRASG12C switch 2 buzunar (S-IIP) care se leagă și reacționează cu starea KRAS legată de GDP, prinzându-l într-o conformație inactivă.
Pentru a fi eficient, inhibitorul trebuie să aibă potență mare și cinetică de legare rapidă. De asemenea, trebuie să aibă proprietăți farmacocinetice optime pentru a menține expunerea și durata pentru un timp suficient de lung pentru a capta starea inactivă legată de GDP a KRAS care trece printr-un ciclu de nucleotide rapid.
Anchetatorii au proiectat și sintetizat ARS-1620 cu proprietăți asemănătoare medicamentelor și potența îmbunătățită față de compușii de prima generație. Eficacitatea și cinetica pe liniile celulare cu alela mutantă au fost apoi evaluate pentru a determina dacă ocuparea țintei pentru a inhiba KRAS-GTP în tumori a fost suficientă.
Au fost evaluate inhibarea creșterii celulare, precum și posibilitatea reacțiilor nespecifice care ar putea indica potențialul de toxicitate.
În cele din urmă, pentru a evalua ocuparea țintei in vivo, ARS-1620 oral a fost administrat șoarecilor cu modele de xenogrefă subcutanată stabilite care poartă KRAS p.G12C ca doză unică sau zilnic timp de 5 zile.
Anchetatorii au raportat că ARS-1620 a inhibat semnificativ creșterea tumorii într-o manieră dependentă de doză și timp, cu regresie marcată a tumorii.
În cinci modele de xenogrefă de linii celulare NSCLC la șoareci, toate modelele au răspuns după două până la trei săptămâni de tratament și patru dintre cele cinci au prezentat o suprimare semnificativă a creșterii tumorii. În plus, ARS-1620 a fost bine tolerat fără toxicitate clinică observată în timpul perioadei de tratament.
„În mod colectiv, dovezile in vivo că ARS-1620 este în general eficient ca agent unic în modelele NSCLC oferă dovada conceptului că o parte semnificativă a pacienților cu mutații p.G12C KRAS pot beneficia de terapiile direcționate de KRASG12C”, au declarat autorii.
Ei au adăugat că ARS-1620 este un inhibitor direct de moleculă mică KRASG12C care este puternic, selectiv, biodisponibil oral și bine tolerat.
Ora postării: 22-mai-2018