Będąc pod coraz większą presją konkurowania w wymagającym środowisku gospodarczym i technologicznym, firmy farmaceutyczne i biotechnologiczne muszą stale wprowadzać innowacje w swoich programach badawczo-rozwojowych, aby wyprzedzić konkurencję.
Zewnętrzne innowacje przybierają różne formy i powstają z różnych miejsc – od laboratoriów uniwersyteckich po prywatne start-upy wspierane przez kapitał wysokiego ryzyka i organizacje badawcze na zlecenie (CRO). Przejdźmy do przeglądu niektórych z najbardziej wpływowych trendów badawczych, które będą „na topie” w 2018 r. i później, i podsumujmy niektórych kluczowych graczy napędzających innowacje.
Podsumowanie ubiegłego roku BioPharmaTrendkilka ważnych trendówmające wpływ na przemysł biofarmaceutyczny, a mianowicie: rozwój różnych aspektów technologii edycji genów (głównie CRISPR/Cas9); fascynujący rozwój w dziedzinie immunoonkologii (komórki CAR-T); coraz większy nacisk na badania nad mikrobiomami; pogłębiające się zainteresowanie medycyną precyzyjną; pewne istotne postępy w odkrywaniu antybiotyków; rosnące zainteresowanie sztuczną inteligencją (AI) na potrzeby odkrywania/opracowywania leków; kontrowersyjny, ale szybki wzrost w obszarze marihuany medycznej; oraz ciągłe skupianie się branży farmaceutycznej na angażowaniu się w modele outsourcingu badawczo-rozwojowego w celu uzyskania dostępu do innowacji i wiedzy specjalistycznej.
Poniżej znajduje się kontynuacja tego przeglądu z dodanymi do listy kilkoma bardziej aktywnymi obszarami badań oraz kilkoma rozszerzonymi komentarzami na temat trendów przedstawionych powyżej – w stosownych przypadkach.
1. Przyjęcie sztucznej inteligencji (AI) przez farmację i biotechnologię
Przy całym obecnym szumie wokół sztucznej inteligencji trudno kogokolwiek zaskoczyć tym trendem w badaniach farmaceutycznych. Należy jednak zauważyć, że firmy oparte na sztucznej inteligencji naprawdę zaczynają zyskiwać na popularności wśród dużych firm farmaceutycznych i innych wiodących graczy w dziedzinie nauk przyrodniczych, dzięki wielu partnerstwom badawczym i programom współpracy –Tutajto lista kluczowych dotychczasowych transakcji, orazTutajto krótki przegląd niektórych znaczących działań w przestrzeni „sztucznej inteligencji na rzecz odkrywania leków” z ostatnich kilku miesięcy.
Potencjał narzędzi opartych na sztucznej inteligencji jest obecnie badany na wszystkich etapach odkrywania i opracowywania leków — od eksploracji danych badawczych i pomocy w identyfikacji i walidacji celów, po pomoc w opracowywaniu nowych wiodących związków i kandydatów na leki oraz przewidywanie ich właściwości i ryzyka. I wreszcie oprogramowanie oparte na sztucznej inteligencji może teraz pomóc w planowaniu syntezy chemicznej w celu uzyskania interesujących związków. Sztuczną inteligencję wykorzystuje się także do planowania badań przedklinicznych i klinicznych oraz analizy danych biomedycznych i klinicznych.
Oprócz odkrywania leków w oparciu o cele sztuczną inteligencję stosuje się w innych obszarach badawczych, na przykład w programach odkrywania leków fenotypowych – analizując dane z metod przesiewowych o dużej zawartości.
Ponieważ start-upy oparte na sztucznej inteligencji skupiają się głównie na odkrywaniu leków małocząsteczkowych, istnieje również zainteresowanie zastosowaniem takich technologii do odkrywania i rozwoju leków biologicznych.
2. Poszerzanie przestrzeni chemicznej dla poszukiwań nowych leków
Istotną częścią każdego programu odkrywania leków małocząsteczkowych jest badanie trafień — identyfikacja cząsteczek wyjściowych, które wyruszyłyby w podróż w kierunku skutecznych leków (chociaż rzadko przeżywają tę podróż) — poprzez liczne etapy optymalizacji, walidacji i testowania.
Kluczowym elementem eksploracji hitów jest dostęp do rozszerzonej i zróżnicowanej chemicznie przestrzeni cząsteczek podobnych do leków, spośród których można wybierać kandydatów, zwłaszcza do badania nowej biologii docelowej. Biorąc pod uwagę, że istniejące kolekcje związków chemicznych w rękach farmaceutów zostały zbudowane częściowo w oparciu o projekty małocząsteczkowe ukierunkowane na znane cele biologiczne, nowe cele biologiczne wymagają nowych projektów i nowych pomysłów, zamiast nadmiernie poddawać recyklingowi tę samą chemię.
Wychodząc naprzeciw tej potrzebie, laboratoria akademickie i firmy prywatne tworzą bazy danych dotyczące związków chemicznych znacznie wykraczające poza to, co jest dostępne w zbiorach związków chemicznych typowych firm farmaceutycznych. Przykłady obejmują bazę danych GDB-17 zawierającą wirtualne cząsteczki zawierające 166,4 miliarda cząsteczek iFDB-17z 10 milionów fragmentarycznych cząsteczek zawierających do 17 ciężkich atomów;CYNK– bezpłatną bazę komercyjnie dostępnych związków do wirtualnego przesiewania, zawierającą 750 milionów cząsteczek, w tym 230 milionów w formatach 3D gotowych do dokowania; oraz niedawny rozwój syntetycznie dostępnej REAdily AvailabLe (REAL) przestrzeni chemicznej autorstwa Enamine — 650 milionów cząsteczek możliwych do przeszukiwania za pośrednictwemPRAWDZIWY Nawigator Kosmicznyoprogramowanie iMożliwość przeszukiwania 337 milionów cząsteczek(przez podobieństwo) w EnamineStore.
Alternatywnym podejściem do uzyskania dostępu do nowej przestrzeni chemicznej przypominającej narkotyki w celu eksploracji hitów jest wykorzystanie technologii bibliotek kodowanych w DNA (DELT). Dzięki charakterowi syntezy DELT typu „podziel i połącz” możliwe staje się wytwarzanie ogromnej liczby związków w sposób oszczędny i czasowy (od milionów do miliardów związków).Tutajto wnikliwy raport na temat tła historycznego, koncepcji, sukcesów, ograniczeń i przyszłości technologii bibliotek kodowanych w DNA.
3. Celowanie w RNA za pomocą małych cząsteczek
Jest to gorący trend w dziedzinie odkrywania leków, który budzi stale rosnące emocje: naukowcy, start-upy biotechnologiczne i firmy farmaceutyczne są coraz bardziej aktywne w zakresie targetowania RNA, choć niepewność również jest wysoka.
W żywym organizmieDNAprzechowuje informacje dlabiałkosynteza iRNArealizuje instrukcje zakodowane w DNA prowadzące do syntezy białek w rybosomach. Chociaż większość leków jest ukierunkowana na białka odpowiedzialne za chorobę, czasami nie wystarczy stłumienie procesów chorobotwórczych. Wydaje się, że mądrą strategią jest rozpoczęcie procesu na wcześniejszym etapie i wpływanie na RNA jeszcze przed syntezą białek, co znacząco wpływa na proces translacji genotypu na niepożądany fenotyp (objaw choroby).
Problem w tym, że RNA są notorycznie strasznymi celami dla małych cząsteczek — są liniowe, ale potrafią niezdarnie skręcać się, składać lub sklejać, słabo nadając swój kształt odpowiednim kieszonkom wiążącym leki. Poza tym, w przeciwieństwie do białek, składają się one z zaledwie czterech cegiełek nukleotydowych, co sprawia, że wszystkie wyglądają bardzo podobnie i są trudne do selektywnego namierzania przez małe cząsteczki.
Jednakże,kilka ostatnich osiągnięćsugerują, że rzeczywiście możliwe jest opracowanie biologicznie aktywnych małych cząsteczek przypominających leki, których celem jest RNA. Nowatorskie odkrycia naukowe wywołały gorączkę złota w dziedzinie RNA –co najmniej kilkanaście firmmają dedykowane temu programy, w tym big pharma (Biogen, Merck, Novartis i Pfizer) oraz start-upy biotechnologiczne, takie jak Arrakis Therapeutics zRunda A serii za 38 milionów dolaróww 2017 r. oraz Terapii Ekspansyjnej –Seria A o wartości 55 mln dolarów na początku 2018 r.
4. Odkrycie nowych antybiotyków
Coraz większe obawy budzi wzrost liczby bakterii opornych na antybiotyki – superbakterii. Każdego roku są one odpowiedzialne za około 700 000 zgonów na całym świecie, a według przeglądu rządu Wielkiej Brytanii liczba ta może dramatycznie wzrosnąć — do 10 milionów do 2050 r. Bakterie ewoluują i rozwijają oporność na tradycyjnie stosowane z wielkim sukcesem antybiotyki, a następnie stają się bezużyteczne z czasem.
Nieodpowiedzialne przepisywanie antybiotyków w leczeniu prostych przypadków u pacjentów oraz powszechne stosowanie antybiotyków w hodowli zwierząt zagrażają sytuacji, przyspieszając tempo mutacji bakterii, czyniąc je opornymi na leki w zastraszającym tempie.
Z drugiej strony odkrywanie antybiotyków jest nieatrakcyjnym obszarem dla badań farmaceutycznych w porównaniu z opracowywaniem leków bardziej „ekonomicznych”. Jest to prawdopodobnie główna przyczyna wyczerpania się oferty nowych klas antybiotyków, przy czym ostatnia została wprowadzona ponad trzydzieści lat temu.
Obecnie odkrywanie antybiotyków staje się coraz bardziej atrakcyjnym obszarem ze względu na pewne korzystne zmiany w ustawodawstwie regulacyjnym, stymulujące branżę farmaceutyczną do inwestowania pieniędzy w programy odkrywania antybiotyków, a inwestorów typu venture – w start-upy biotechnologiczne opracowujące obiecujące leki przeciwbakteryjne. W 2016 roku jeden z nas (AB)dokonali przeglądu stanu odkrywania leków na antybiotykii podsumował niektóre obiecujące start-upy w tej dziedzinie, w tym Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics i Entasis Therapeutics.
Warto zauważyć, że jednym z bardziej ekscytujących ostatnich przełomów w dziedzinie antybiotyków jestodkrycie teiksobaktynyi jego analogi w 2015 r. przez grupę naukowców pod przewodnictwem dr Kim Lewisa, dyrektora Centrum Odkryć Przeciwdrobnoustrojowych na Northeastern University. Uważa się, że ta nowa, potężna klasa antybiotyków jest w stanie przeciwstawić się rozwojowi oporności bakterii na nią. W zeszłym roku badaczom z Uniwersytetu w Lincoln udało się opracować syntetyzowaną wersję teiksobaktyny, co stanowi ważny krok naprzód.
Teraz naukowcy z Singapurskiego Instytutu Badań nad Okiem wykazali, że syntetyczna wersja leku może skutecznie wyleczyć zapalenie rogówki wywołane przez Staphylococcus aureus na żywych modelach myszy; zanim aktywność teiksobaktyny wykazano jedynie in vitro. Dzięki tym nowym odkryciom teiksobaktyna będzie potrzebować kolejnych 6–10 lat rozwoju, aby stać się lekiem możliwym do stosowania przez lekarzy.
Od czasu odkrycia teiksobaktyny w 2015 r. wprowadzono kolejną nową rodzinę antybiotyków zwaną malacydynami.ujawnione na początku 2018 roku. Odkrycie to jest wciąż na wczesnym etapie i nie jest tak rozwinięte, jak najnowsze badania nad teksobaktyną
5. Badania fenotypowe
Źródło obrazu:Laboratorium SciLife
W 2011 roku autorzy David Swinney i Jason Anthonyopublikowali wyniki swoich ustaleńo tym, jak w latach 1999–2008 odkryto nowe leki, co odsłoniło fakt, że znacznie więcej pierwszych w swojej klasie leków małocząsteczkowych faktycznie odkryto za pomocą badań przesiewowych fenotypowych niż metod opartych na celach (odpowiednio 28 zatwierdzonych leków w porównaniu z 17) – oraz jest to jeszcze bardziej uderzające, biorąc pod uwagę, że w omawianym okresie głównym przedmiotem zainteresowania było podejście oparte na celach.
Ta wpływowa analiza zapoczątkowała renesans paradygmatu odkrywania leków fenotypowych od 2011 r. – zarówno w przemyśle farmaceutycznym, jak i w środowisku akademickim. Niedawno naukowcy z Novartisprzeprowadził przeglądobecnego stanu tej tendencji i doszedł do wniosku, że chociaż organizacje prowadzące badania farmaceutyczne napotkały znaczne wyzwania związane z podejściem fenotypowym, w ciągu ostatnich 5 lat liczba badań przesiewowych opartych na celach spada, a wzrasta liczba podejść fenotypowych. Najprawdopodobniej tendencja ta utrzyma się daleko poza 2018 rokiem.
Co ważne, poza samym porównaniem podejścia fenotypowego i podejścia opartego na celu, istnieje wyraźna tendencja w kierunku bardziej złożonych testów komórkowych, takich jak przechodzenie od nieśmiertelnych linii komórkowych do komórek pierwotnych, komórek pacjentów, współhodowli i kultur 3D. Układ eksperymentalny również staje się coraz bardziej wyrafinowany i wykracza daleko poza odczyty jednowymiarowe w kierunku obserwacji zmian w przedziałach subkomórkowych, analizy pojedynczych komórek, a nawet obrazowania komórek.
6. Organy (ciało) na chipie
Mikrochipy wyłożone żywymi komórkami ludzkimi mogą zrewolucjonizować opracowywanie leków, modelowanie chorób i medycynę spersonalizowaną. Mikrochipy te, zwane „organami na chipach”, stanowią potencjalną alternatywę dla tradycyjnych testów na zwierzętach. Ostatecznie całkowite połączenie systemów to sposób na stworzenie całego systemu typu „ciało na chipie”, idealnego do odkrywania leków oraz testowania i walidacji kandydatów na leki.
Tendencja ta ma obecnie duże znaczenie w dziedzinie odkrywania i rozwoju leków, a bieżący status i kontekst paradygmatu „organ na chipie” omówiliśmy już w niedawnym artykuleminirecenzja.
Chociaż około 6–7 lat temu istniał duży sceptycyzm, kiedy entuzjastyczni zwolennicy tej metody wyrażali swoje poglądy w tej dziedzinie. Dziś jednak wydaje się, że krytycy są w całkowitym odwrocie. Nie tylko agencje regulacyjne i finansująceprzyjęła tę koncepcję, ale obecnie jest tego coraz więcejprzyjętyjako platforma do badań nad lekami zarówno przez farmaceutów, jak i środowisko akademickie. Ponad dwa tuziny układów narządów jest reprezentowanych w systemach wbudowanych. Przeczytaj więcej na ten tematTutaj.
7. Biodruk
Obszar biodruku tkanek i narządów człowieka dynamicznie się rozwija i jest niewątpliwie przyszłością medycyny. Założona na początku 2016 roku,Cellinkjest jedną z pierwszych firm na świecie, która oferuje biotusz do druku 3D – płyn umożliwiający życie i wzrost ludzkich komórek. Obecnie firma wykonuje bioprinty części ciała — nosów i uszu, głównie do testowania leków i kosmetyków. Drukuje także kostki, dzięki którym badacze mogą „bawić się” komórkami narządów ludzkich, np. wątroby.
Cellink niedawno nawiązał współpracę z CTI Biotech, francuską firmą z branży technologii medycznych specjalizującą się w wytwarzaniu tkanek nowotworowych, aby znacząco poczynić postępy w dziedzinie badań nad rakiem i odkrywania leków.
Młody start-up biotechnologiczny zasadniczo pomoże CTI w drukowaniu w 3D replik guzów nowotworowych poprzez zmieszanie bioatramentu Cellink z próbką komórek nowotworowych pacjenta. Pomoże to naukowcom w opracowaniu nowych metod leczenia określonych typów nowotworów.
Kolejny start-up biotechnologiczny rozwijający technologię druku 3D do drukowania materiałów biologicznych — OxSyBio, spółka typu spin-out Uniwersytetu Oksfordzkiego, którawłaśnie zabezpieczył 10 milionów funtóww finansowaniu serii A.
Chociaż biodruk 3D jest niezwykle użyteczną technologią, jest statyczny i nieożywiony, ponieważ uwzględnia jedynie początkowy stan drukowanego obiektu. Bardziej zaawansowane podejście polega na włączeniu „czasu” jako czwartego wymiaru do drukowanych bioobiektów (tzw. „biodruk 4D”), dzięki czemu mogą one zmieniać swój kształt lub funkcjonalność w czasie pod wpływem zewnętrznego bodźca.Tutajto wnikliwy przegląd biodruku 4D.
Zamykająca perspektywa
Nawet bez dogłębnego zapoznania się z każdym z opisanych powyżej najważniejszych trendów powinno stać się jasne, że sztuczna inteligencja będzie odgrywać coraz większą część działań. Wszystkie te nowe obszary innowacji biofarmaceutycznych skupiają się na dużych zbiorach danych. Okoliczność ta sama w sobie zapowiada wybitną rolę sztucznej inteligencji, należy również zauważyć, jako uzupełnienie tego omówienia tematu, że sztuczna inteligencja obejmuje wiele narzędzi analitycznych i numerycznych podlegających ciągłej ewolucji. Zastosowania sztucznej inteligencji w odkrywaniu leków i na wczesnym etapie ich opracowywania mają głównie na celu odkrywanie ukrytych wzorców i wniosków łączących przyczyny i skutki, które w przeciwnym razie nie byłyby możliwe do zidentyfikowania lub zrozumienia.
Zatem podzbiór narzędzi sztucznej inteligencji wykorzystywanych w badaniach farmaceutycznych bardziej trafnie można nazwać „inteligencją maszynową” lub „uczeniem maszynowym”. Mogą one być nadzorowane przez człowieka, jak w przypadku klasyfikatorów i metod uczenia się statystycznego, lub bez nadzoru w zakresie ich wewnętrznego działania, jak w przypadku wdrażania różnego rodzaju sztucznych sieci neuronowych. Przydatną rolę odgrywają również przetwarzanie językowe i semantyczne oraz metody probabilistyczne niepewnego (lub rozmytego) rozumowania.
Zrozumienie, w jaki sposób te różne funkcje można zintegrować z szeroką dyscypliną „sztucznej inteligencji”, jest trudnym zadaniem, które powinny podjąć wszystkie zainteresowane strony. Jednym z najlepszych miejsc do szukania wyjaśnień i wyjaśnień jestCentrum nauki o danychportal, a zwłaszcza wpisy na blogu Vincenta Granville'a, który regularniewyjaśnia różnicepomiędzy sztuczną inteligencją, wykorzystaniem maszyn, głębokim uczeniem się i statystyką. Zaznajomienie się z tajnikami sztucznej inteligencji jako całości jest niezbędnym elementem, aby być na bieżąco lub wyprzedzać wszelkie trendy w biofarmaceuzji.
Czas publikacji: 29 maja 2018 r