Według badania opublikowanego wKomórka,badacze opracowali specyficzny inhibitor KRASG12C o nazwie ARS-1602, który indukuje regresję nowotworu u myszy.
„Badanie to dostarcza dowodów in vivo na to, że zmutowany KRAS można selektywnie celować i ujawnia, że ARS-1620 reprezentuje nową generację inhibitorów specyficznych dla KRASG12C o obiecującym potencjale terapeutycznym” – zauważył główny autor, dr Matthew R. Janes z Wellspring Biosciences w San Diego, Kalifornia i współpracownicy.
Mutacje KRAS są najczęściej zmutowanym onkogenem, a wcześniejsze badania wykazały, że około 30% nowotworów zawiera mutacje RAS. W obrębie określonych typów nowotworów dominują specyficzne mutacje KRAS. Na przykład KRASG12C jest dominującą mutacją w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC), występuje także w gruczolakoraku trzustki i jelita grubego.
Pomimo powszechnego występowania i dziesięcioleci badań podkreślających, że zmutowany KRAS jest głównym czynnikiem powodującym powstawanie nowotworów i oporność kliniczną, zmutowany KRAS pozostaje upartym celem.
Próbowano zidentyfikować małe cząsteczki ukierunkowane na KRAS za pomocą różnych strategii, ale ich skutkiem była ograniczona supresja KRAS w komórkach. Zmotywowało to autorów do zaprojektowania związku w celu ulepszenia inhibitorów specyficznych dla KRAS, w tym inhibitorów KRASG12C z kieszenią przełącznika 2 (S-IIP), które wiążą się ze stanem KRAS związanym z PKB i reagują z nim, zatrzymując go w nieaktywnej konformacji.
Aby inhibitor był skuteczny, musi mieć dużą siłę i szybką kinetykę wiązania. Musi także mieć optymalne właściwości farmakokinetyczne, aby utrzymać ekspozycję i czas trwania przez wystarczająco długi czas, aby uchwycić związany z PKB stan nieaktywny KRAS przechodzący szybki cykl nukleotydowy.
Badacze zaprojektowali i zsyntetyzowali ARS-1620 o właściwościach lekopodobnych i zwiększonej sile działania w porównaniu ze związkami pierwszej generacji. Następnie oceniano skuteczność i kinetykę w liniach komórkowych ze zmutowanym allelem, aby określić, czy zajęcie miejsca docelowego do hamowania KRAS-GTP w nowotworach było wystarczające.
Oceniono hamowanie wzrostu komórek, a także możliwość wystąpienia niespecyficznych reakcji, które mogłyby wskazywać na potencjalną toksyczność.
Na koniec, aby ocenić obłożenie miejsca docelowego in vivo, doustnie ARS-1620 podano myszom z ustalonymi modelami podskórnego ksenoprzeszczepu niosącego KRAS p.G12C w pojedynczej dawce lub codziennie przez 5 dni.
Badacze podali, że ARS-1620 znacząco hamował wzrost guza w sposób zależny od dawki i czasu, powodując wyraźną regresję guza.
W pięciu modelach ksenoprzeszczepów linii komórkowych NSCLC u myszy wszystkie modele odpowiedziały po dwóch do trzech tygodniach leczenia, a cztery z pięciu wykazywały znaczną supresję wzrostu guza. Ponadto ARS-1620 był dobrze tolerowany i nie obserwowano toksyczności klinicznej w okresie leczenia.
„Łącznie dowody in vivo na to, że ARS-1620 jest zasadniczo skuteczny jako pojedynczy czynnik w modelach NSCLC, stanowią dowód na tezę, że znaczna część pacjentów z mutacjami p.G12C KRAS może odnieść korzyść z terapii ukierunkowanych na KRASG12C” – stwierdzili autorzy.
Dodali, że ARS-1620 jest bezpośrednim, drobnocząsteczkowym inhibitorem KRASG12C, który jest silny, selektywny, biodostępny po podaniu doustnym i dobrze tolerowany.
Czas publikacji: 22 maja 2018 r