Berada di bawah tekanan yang semakin meningkat untuk bersaing dalam persekitaran ekonomi dan teknologi yang mencabar, syarikat farmaseutikal dan bioteknologi mesti terus berinovasi dalam program R&D mereka untuk terus mendahului permainan.
Inovasi luaran datang dalam bentuk yang berbeza dan berasal dari tempat yang berbeza — daripada makmal universiti, kepada syarikat pemula yang disokong modal teroka milik persendirian dan organisasi penyelidikan kontrak (CRO). Mari kita semak beberapa aliran penyelidikan paling berpengaruh yang akan menjadi "panas" pada 2018 dan seterusnya, dan meringkaskan beberapa pemain utama yang memacu inovasi.
Tahun lepas BioPharmaTrend diringkaskanbeberapa trend pentingmenjejaskan industri biofarmaseutikal, iaitu: kemajuan pelbagai aspek teknologi penyuntingan gen (terutamanya, CRISPR/Cas9); pertumbuhan yang menarik dalam bidang imuno-onkologi (sel CAR-T); tumpuan yang semakin meningkat pada penyelidikan mikrobiom; minat yang mendalam dalam perubatan ketepatan; beberapa kemajuan penting dalam penemuan antibiotik; keterujaan yang semakin meningkat tentang kecerdasan buatan (AI) untuk penemuan/pembangunan dadah; pertumbuhan yang kontroversi tetapi pesat dalam bidang ganja perubatan; dan fokus berterusan farmasi untuk melibatkan diri dalam model penyumberan luar R&D untuk mengakses inovasi dan kepakaran.
Di bawah ialah kesinambungan ulasan ini dengan beberapa bidang penyelidikan yang lebih aktif ditambahkan pada senarai, dan beberapa ulasan lanjutan tentang arah aliran yang digariskan di atas — jika berkaitan.
1. Penggunaan Kecerdasan Buatan (AI) oleh farmasi dan bioteknologi
Dengan semua gembar-gembur di sekitar AI pada masa kini, sukar untuk mengejutkan sesiapa sahaja dengan trend dalam penyelidikan farmaseutikal ini. Walau bagaimanapun, perlu diingat bahawa syarikat yang dipacu AI benar-benar mula mendapat daya tarikan dengan farmasi besar dan pemain sains hayat terkemuka yang lain, dengan banyak perkongsian penyelidikan dan program kerjasama -di siniialah senarai tawaran utama setakat ini, dandi siniialah ulasan ringkas tentang beberapa aktiviti ketara dalam ruang "AI untuk penemuan dadah" sejak beberapa bulan lalu.
Potensi alatan berasaskan AI kini diterokai pada semua peringkat penemuan dan pembangunan ubat — daripada perlombongan data penyelidikan dan membantu dalam pengenalpastian dan pengesahan sasaran, kepada membantu menghasilkan sebatian plumbum baharu dan calon dadah, serta meramalkan sifat dan risikonya. Dan akhirnya, perisian berasaskan AI kini dapat membantu dalam merancang sintesis kimia untuk mendapatkan sebatian yang menarik. AI juga digunakan untuk merancang ujian pra-klinikal dan klinikal serta menganalisis data bioperubatan dan klinikal.
Di luar penemuan dadah berasaskan sasaran, AI digunakan dalam bidang penyelidikan lain, contohnya, dalam program penemuan ubat fenotip — menganalisis data daripada kaedah pemeriksaan kandungan tinggi.
Dengan tumpuan utama pemula yang dipacu AI pada penemuan dadah molekul kecil, terdapat juga minat untuk menggunakan teknologi sedemikian untuk penemuan dan pembangunan biologi.
2. Meluaskan ruang kimia untuk penerokaan penemuan dadah
Bahagian penting mana-mana program penemuan ubat molekul kecil ialah penerokaan yang berkesan — pengenalpastian molekul titik permulaan yang akan memulakan perjalanan ke arah ubat yang berjaya (walaupun jarang mereka bertahan dalam perjalanan ini) — melalui pelbagai peringkat pengoptimuman, pengesahan dan ujian.
Elemen utama penerokaan hit ialah akses kepada ruang molekul seperti ubat yang diperluas dan pelbagai secara kimia untuk memilih calon, terutamanya, untuk menyelidik biologi sasaran novel. Memandangkan koleksi kompaun sedia ada di tangan farmasi dibina sebahagiannya berdasarkan reka bentuk molekul kecil yang menyasarkan sasaran biologi yang diketahui, sasaran biologi baharu memerlukan reka bentuk baharu dan idea baharu, bukannya mengitar semula kimia yang sama secara berlebihan.
Berikutan keperluan ini, makmal akademik dan syarikat swasta mencipta pangkalan data sebatian kimia jauh melebihi apa yang terdapat dalam koleksi kompaun syarikat farmaseutikal biasa. Contohnya termasuk pangkalan data GDB-17 molekul maya yang mengandungi 166.4 bilion molekul danFDB-17daripada 10 juta molekul seperti serpihan dengan sehingga 17 atom berat;ZINK– pangkalan data percuma bagi sebatian yang tersedia secara komersil untuk saringan maya, yang mengandungi 750 juta molekul, termasuk 230 juta dalam format 3D sedia untuk dok; dan pembangunan terkini ruang kimia REadily AvailabLe (REAL) yang boleh diakses secara sintetik oleh Enamine — 650 juta molekul boleh dicari melaluiNavigator Angkasa SEBENARperisian, dan337 juta molekul boleh dicari(dengan persamaan) di EnamineStore.
Pendekatan alternatif untuk mengakses ruang kimia seperti ubat baharu untuk penerokaan hit adalah menggunakan teknologi perpustakaan berkod DNA (DELT). Disebabkan oleh sifat sintesis DELT yang "pecah-dan-kolam", adalah mungkin untuk membuat sejumlah besar sebatian dengan cara yang menjimatkan kos dan masa (berjuta-juta hingga berbilion-bilion sebatian).Di siniialah laporan berwawasan tentang latar belakang bersejarah, konsep, kejayaan, batasan dan masa depan teknologi perpustakaan yang dikodkan DNA.
3. Menyasarkan RNA dengan molekul kecil
Ini adalah trend hangat dalam ruang penemuan ubat dengan keseronokan yang terus berkembang: ahli akademik, syarikat pemula bioteknologi dan syarikat farmaseutikal semakin aktif mengenai penyasaran RNA, walaupun ketidakpastian juga tinggi.
Dalam organisma hidup,DNAmenyimpan maklumat untukproteinsintesis danRNAmenjalankan arahan yang dikodkan dalam DNA yang membawa kepada sintesis protein dalam ribosom. Walaupun majoriti ubat ditujukan untuk menyasarkan protein yang bertanggungjawab untuk penyakit, kadangkala ia tidak mencukupi untuk menyekat proses patogenik. Nampaknya seperti strategi pintar untuk bermula lebih awal dalam proses dan mempengaruhi RNA sebelum protein disintesis, oleh itu dengan ketara mempengaruhi proses terjemahan genotip kepada fenotip yang tidak diingini (manifestasi penyakit).
Masalahnya ialah, RNA adalah sasaran yang sangat mengerikan untuk molekul kecil - ia adalah linear, tetapi boleh memusing, melipat, atau melekat pada dirinya sendiri, dengan buruk meminjamkan bentuknya kepada poket pengikat yang sesuai untuk ubat. Selain itu, berbeza dengan protein, ia hanya terdiri daripada empat blok binaan nukleotida menjadikan kesemuanya kelihatan sangat serupa dan sukar untuk penyasaran terpilih oleh molekul kecil.
Walau bagaimanapun,beberapa kemajuan terkinimencadangkan bahawa sebenarnya mungkin untuk membangunkan molekul kecil seperti dadah, aktif secara biologi yang menyasarkan RNA. Wawasan saintifik novel mendorong tergesa-gesa emas untuk RNA -sekurang-kurangnya sedozen syarikatmempunyai program khusus untuknya, termasuk farmasi besar (Biogen, Merck, Novartis, dan Pfizer), dan pemula bioteknologi seperti Arrakis Therapeutics denganPusingan Siri A $38Jpada 2017, dan Expansion Therapeutics –$55J Siri A awal tahun 2018.
4. Penemuan antibiotik baru
Terdapat kebimbangan yang semakin meningkat tentang peningkatan bakteria tahan antibiotik - pepijat super. Mereka bertanggungjawab untuk kira-kira 700,000 kematian di seluruh dunia setiap tahun, dan menurut semakan kerajaan UK jumlah ini boleh meningkat secara mendadak — sehingga 10 juta menjelang 2050. Bakteria berkembang dan membina daya tahan terhadap antibiotik yang digunakan secara tradisional dengan kejayaan besar, dan kemudian menjadi tidak berguna dengan masa.
Preskripsi antibiotik yang tidak bertanggungjawab untuk merawat kes mudah pada pesakit dan penggunaan antibiotik yang meluas dalam penternakan ternakan menjejaskan keadaan dengan mempercepatkan kadar mutasi bakteria, menjadikannya tahan terhadap ubat dengan kelajuan yang membimbangkan.
Sebaliknya, penemuan antibiotik telah menjadi kawasan yang tidak menarik untuk penyelidikan farmaseutikal, berbanding dengan membangunkan ubat yang lebih 'boleh dilaksanakan secara ekonomi'. Ini mungkin sebab utama di sebalik kekeringan saluran paip kelas antibiotik baru, dengan yang terakhir diperkenalkan lebih tiga puluh tahun yang lalu.
Pada masa kini, penemuan antibiotik menjadi kawasan yang lebih menarik disebabkan oleh beberapa perubahan yang menguntungkan dalam badan perundangan, merangsang farmasi untuk mencurahkan wang ke dalam program penemuan antibiotik, dan teroka pelabur — ke dalam syarikat permulaan biotek yang membangunkan ubat antibakteria yang menjanjikan. Pada tahun 2016, salah seorang daripada kami (AB)mengkaji keadaan penemuan ubat antibiotikdan meringkaskan beberapa syarikat permulaan yang menjanjikan dalam ruang, termasuk Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics dan Entasis Therapeutics.
Terutamanya, salah satu penemuan terbaru yang lebih menarik dalam ruang antibiotik ialahpenemuan Teixobactindan analognya pada tahun 2015 oleh sekumpulan saintis yang diketuai oleh Dr. Kim Lewis, Pengarah Pusat Penemuan Antimikrob di Universiti Northeastern. Kelas antibiotik baharu yang berkuasa ini dipercayai mampu menahan perkembangan rintangan bakteria terhadapnya. Tahun lepas, penyelidik dari Universiti Lincoln berjaya membangunkan versi teixobactin yang disintesis, membuat langkah penting ke hadapan.
Kini penyelidik dari Institut Penyelidikan Mata Singapura telah menunjukkan versi sintetik ubat itu berjaya menyembuhkan keratitis Staphylococcus aureus dalam model tetikus hidup; sebelum aktiviti teixobactin hanya ditunjukkan secara in vitro. Dengan penemuan baru ini, teixobactin memerlukan 6-10 tahun lagi pembangunan untuk menjadi ubat yang boleh digunakan oleh doktor.
Sejak penemuan teixobactin pada 2015, satu lagi keluarga antibiotik baharu yang dipanggil malacidins telahdidedahkan pada awal 2018. Penemuan ini masih di peringkat awal, dan tidak semaju penyelidikan terkini tentang teixobactin
5. Pemeriksaan fenotip
Kredit imej:SciLifeLab
Pada tahun 2011 pengarang David Swinney dan Jason Anthonymenerbitkan hasil penemuan merekatentang cara ubat-ubatan baharu ditemui antara 1999 dan 2008 mendedahkan fakta bahawa lebih banyak ubat molekul kecil kelas pertama sebenarnya telah ditemui menggunakan pemeriksaan fenotip berbanding pendekatan berasaskan sasaran (masing-masing 28 ubat yang diluluskan berbanding 17) — dan adalah lebih menarik dengan mengambil kira bahawa ia adalah pendekatan berasaskan sasaran yang telah menjadi tumpuan utama sepanjang tempoh yang dinyatakan.
Analisis berpengaruh ini mencetuskan kebangkitan semula paradigma penemuan ubat fenotip sejak 2011 — kedua-duanya dalam industri farmaseutikal dan dalam akademik. Baru-baru ini, saintis di Novartismenjalankan semakandaripada keadaan semasa aliran ini dan membuat kesimpulan bahawa, sementara organisasi penyelidikan farmasi menghadapi cabaran yang besar dengan pendekatan fenotip, terdapat penurunan bilangan skrin berasaskan sasaran dan peningkatan pendekatan fenotip dalam tempoh 5 tahun yang lalu. Kemungkinan besar, trend ini akan berterusan jauh selepas 2018.
Yang penting, selain daripada membandingkan pendekatan berasaskan fenotip dan sasaran, terdapat trend yang jelas ke arah ujian selular yang lebih kompleks, seperti beralih daripada garisan sel abadi kepada sel primer, sel pesakit, kultur bersama dan kultur 3D. Persediaan eksperimen juga menjadi semakin canggih, melangkaui bacaan univariate ke arah memerhati perubahan dalam petak subselular, analisis sel tunggal dan juga pengimejan sel.
6. Organ (badan)-pada-cip
Mikrocip yang dibarisi oleh sel manusia yang hidup boleh merevolusikan pembangunan ubat, pemodelan penyakit dan perubatan yang diperibadikan. Microchip ini, yang dipanggil 'organ-on-chip', menawarkan alternatif yang berpotensi untuk ujian haiwan tradisional. Akhirnya, menyambungkan sistem secara keseluruhan ialah satu cara untuk mempunyai keseluruhan sistem "body-on-a-chip" yang sesuai untuk penemuan dadah dan ujian dan pengesahan calon dadah.
Trend ini kini menjadi masalah besar dalam ruang penemuan dan pembangunan dadah dan kami telah pun membincangkan status dan konteks semasa paradigma "organ-on-a-chip" dalam satu masa baru-baru ini.ulasan mini.
Walaupun banyak keraguan wujud kira-kira 6-7 tahun yang lalu, apabila perspektif mengenai bidang ini diutarakan oleh pengguna yang bersemangat. Walau bagaimanapun, hari ini, pengkritik kelihatan berundur sepenuhnya. Bukan sahaja mempunyai agensi kawal selia dan pembiayaanmenerima konsep tersebut, tetapi ia kini semakin meningkatditerima pakaisebagai platform penyelidikan dadah oleh kedua-dua farmasi dan akademia. Lebih dua dozen sistem organ diwakili dalam sistem on-chip. Baca lebih lanjut mengenainyadi sini.
7. Bioprinting
Bidang bioprinting tisu dan organ manusia sedang berkembang pesat dan ia, sudah pasti, masa depan perubatan. Ditubuhkan pada awal 2016,Cellinkialah salah satu syarikat pertama di dunia yang menawarkan bioink boleh cetak 3D - cecair yang membolehkan kehidupan dan pertumbuhan sel manusia. Kini syarikat bioprint bahagian badan - hidung dan telinga, terutamanya untuk ujian ubat dan kosmetik. Ia juga mencetak kiub yang membolehkan penyelidik "bermain" dengan sel-sel daripada organ manusia seperti hati.
Cellink baru-baru ini bekerjasama dengan CTI Biotech, sebuah syarikat medtech Perancis yang mengkhusus dalam menghasilkan tisu kanser, untuk memajukan dengan ketara bidang penyelidikan kanser dan penemuan ubat.
Permulaan bioteknologi muda pada asasnya akan membantu CTI untuk mencetak replika 3D tumor kanser, dengan mencampurkan bioink Cellink dengan sampel sel kanser pesakit. Ini akan membantu penyelidik dalam mengenal pasti rawatan baru terhadap jenis kanser tertentu.
Satu lagi permulaan bioteknologi membangunkan teknologi percetakan 3D untuk mencetak bahan biologi — sebuah syarikat spinout Universiti Oxford, OxSyBio, yangbaru sahaja memperoleh £10mdalam pembiayaan Siri A.
Walaupun pencetakan bio 3D adalah teknologi yang sangat berguna, ia adalah statik dan tidak bernyawa kerana ia hanya mempertimbangkan keadaan awal objek yang dicetak. Pendekatan yang lebih maju adalah dengan menggabungkan "masa" sebagai dimensi keempat dalam objek bio bercetak (dipanggil "pencetakan bio 4D"), menjadikannya mampu mengubah bentuk atau fungsinya mengikut masa apabila rangsangan luar dikenakan.Di siniialah ulasan bernas tentang pencetakan bio 4D.
Perspektif penutup
Walaupun tanpa menyelami secara mendalam setiap trend teratas yang baru diterangkan, ia sepatutnya menjadi jelas bahawa AI akan mengambil bahagian yang semakin meningkat daripada tindakan itu. Semua bidang baharu inovasi biopharma ini telah menjadi pusat data besar. Keadaan ini dengan sendirinya menunjukkan peranan utama untuk AI, dengan menyatakan juga, sebagai tambahan kepada liputan topik ini, bahawa AI terdiri daripada pelbagai alat, analitikal dan berangka yang mengalami evolusi berterusan. Aplikasi AI dalam penemuan dadah dan pembangunan peringkat awal sebahagian besarnya disasarkan untuk mendedahkan corak tersembunyi dan inferens yang menghubungkan sebab dan kesan jika tidak boleh dikenal pasti atau difahami.
Oleh itu, subset alat AI yang digunakan dalam penyelidikan farmaseutikal adalah lebih sesuai di bawah nama "kepintaran mesin" atau "pembelajaran mesin". Ini boleh diselia oleh bimbingan manusia, seperti dalam pengelas dan kaedah pembelajaran statistik, atau tanpa pengawasan dalam kerja dalaman mereka seperti dalam pelaksanaan pelbagai jenis rangkaian saraf tiruan. Bahasa dan pemprosesan semantik dan kaedah probabilistik untuk penaakulan yang tidak pasti (atau kabur) juga memainkan peranan yang berguna.
Memahami cara fungsi yang berbeza ini boleh disepadukan ke dalam disiplin luas "AI" adalah tugas yang sukar yang harus dilakukan oleh semua pihak yang berminat. Salah satu tempat terbaik untuk mencari penjelasan dan penjelasan ialahPusat Sains Dataportal dan terutamanya catatan blog oleh Vincent Granville, yang kerapmenjelaskan perbezaanantara AI, bersandar pada mesin, pembelajaran mendalam dan statistik. Menjadi fasih tentang selok-belok AI secara keseluruhan adalah komponen yang sangat diperlukan untuk mengikuti atau mendahului mana-mana arah aliran biopharma.
Masa siaran: 29-Mei-2018