Menurut kajian yang diterbitkan dalamsel,penyelidik telah membangunkan perencat khusus untuk KRASG12C yang dipanggil ARS-1602 yang mendorong regresi tumor pada tikus.
"Kajian ini menyediakan bukti in vivo bahawa KRAS mutan boleh disasarkan secara selektif, dan mendedahkan ARS-1620 sebagai mewakili generasi baharu perencat khusus KRASG12C dengan potensi terapeutik yang menjanjikan," kata pengarang utama, Matthew R Janes, PhD, dari Wellspring Biosciences dalam San Diego, CA dan rakan sekerja.
Mutasi KRAS adalah onkogen yang paling biasa bermutasi dan penyelidikan terdahulu telah menunjukkan bahawa kira-kira 30% daripada tumor mengandungi mutasi RAS. Mutasi KRAS khusus mendominasi dalam jenis tumor tertentu. Contohnya KRASG12C ialah mutasi utama dalam kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), dan ia juga ditemui dalam adenokarsinoma pankreas dan kolorektal.
Walaupun kelaziman dan dekad penyelidikan yang menonjolkan KRAS mutan sebagai pemacu utama tumorigenesis dan rintangan klinikal, KRAS mutan telah menjadi sasaran yang degil.
Pelbagai strategi telah cuba mengenal pasti molekul kecil yang menyasarkan KRAS, tetapi ia telah mengakibatkan penindasan terhad KRAS dalam sel. Ini mendorong pengarang untuk mereka bentuk kompaun untuk menambah baik perencat khusus KRAS, termasuk perencat 2 poket (S-IIP) KRASG12C yang mengikat dan bertindak balas dengan keadaan KRAS yang terikat KRAS, memerangkapnya dalam konformasi tidak aktif.
Untuk menjadi berkesan, perencat mesti mempunyai potensi tinggi dan kinetik mengikat cepat. Ia juga mesti mempunyai sifat farmakokinetik yang optimum untuk mengekalkan pendedahan dan tempoh untuk masa yang cukup lama untuk menangkap keadaan tidak aktif KRAS terikat KDNK yang menjalani kitaran nukleotida yang pesat.
Penyiasat mereka bentuk dan mensintesis ARS-1620 dengan sifat seperti ubat, dan meningkatkan potensi ke atas sebatian generasi pertama. Keberkesanan dan kinetik merentasi garisan sel dengan alel mutan kemudian dinilai untuk menentukan sama ada penghunian sasaran untuk menghalang KRAS-GTP dalam tumor adalah mencukupi.
Perencatan pertumbuhan sel, serta kemungkinan tindak balas tidak spesifik yang boleh menunjukkan potensi ketoksikan, telah dinilai.
Akhir sekali, untuk menilai penghunian sasaran dalam vivo, ARS-1620 oral diberikan kepada tikus dengan model xenograf subkutaneus yang mantap yang mengandungi KRAS p.G12C sebagai dos tunggal, atau setiap hari selama 5 hari.
Penyiasat melaporkan bahawa ARS-1620 secara signifikan menghalang pertumbuhan tumor dalam cara yang bergantung kepada dos dan masa dengan regresi tumor yang ketara.
Dalam lima model xenograf bagi garisan sel NSCLC pada tikus, semua model bertindak balas selepas dua hingga tiga minggu rawatan, dan empat daripada lima mempamerkan penindasan yang ketara terhadap pertumbuhan tumor. Di samping itu, ARS-1620 diterima dengan baik tanpa ketoksikan klinikal yang diperhatikan semasa tempoh rawatan.
"Secara kolektif, bukti in vivo bahawa ARS-1620 secara amnya berkesan sebagai agen tunggal merentas model NSCLC memberikan bukti konsep bahawa sebahagian besar pesakit dengan mutasi p.G12C KRAS mungkin mendapat manfaat daripada terapi terarah KRASG12C," kata penulis.
Mereka menambah bahawa ARS-1620 ialah perencat molekul kecil KRASG12C langsung yang kuat, selektif, boleh didapati secara lisan dan diterima dengan baik.
Masa siaran: Mei-22-2018