ARS-1620: KRAS- ರೂಪಾಂತರಿತ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ಗಳಿಗೆ ಭರವಸೆಯ ಹೊಸ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ

ನಲ್ಲಿ ಪ್ರಕಟವಾದ ಅಧ್ಯಯನದ ಪ್ರಕಾರಕೋಶ,ಸಂಶೋಧಕರು KRASG12C ಗಾಗಿ ARS-1602 ಎಂಬ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿಬಂಧಕವನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಿದ್ದಾರೆ, ಅದು ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಗೆಡ್ಡೆಯ ಹಿಂಜರಿತವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ.

"ಈ ಅಧ್ಯಯನವು ವಿವೋ ಪುರಾವೆಯಲ್ಲಿ ರೂಪಾಂತರಿತ KRAS ಅನ್ನು ಆಯ್ದವಾಗಿ ಗುರಿಯಾಗಿಸಬಹುದು ಮತ್ತು ARS-1620 ಅನ್ನು ಭರವಸೆಯ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಹೊಸ ಪೀಳಿಗೆಯ KRASG12C-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಬಹಿರಂಗಪಡಿಸುತ್ತದೆ" ಎಂದು ವೆಲ್‌ಸ್ಪ್ರಿಂಗ್ ಬಯೋಸೈನ್ಸ್‌ನಿಂದ ಪ್ರಮುಖ ಲೇಖಕ, ಮ್ಯಾಥ್ಯೂ ಆರ್ ಜೇನ್ಸ್, ಪಿಎಚ್‌ಡಿ ತಿಳಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಸ್ಯಾನ್ ಡಿಯಾಗೋ, CA ಮತ್ತು ಸಹೋದ್ಯೋಗಿಗಳು.

KRAS ರೂಪಾಂತರಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ರೂಪಾಂತರಗೊಂಡ ಆಂಕೊಜೀನ್ ಆಗಿದ್ದು, ಸುಮಾರು 30% ಗೆಡ್ಡೆಗಳು RAS ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ ಎಂದು ಪೂರ್ವ ಸಂಶೋಧನೆಯು ತೋರಿಸಿದೆ. ನಿರ್ದಿಷ್ಟ KRAS ರೂಪಾಂತರಗಳು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಗೆಡ್ಡೆ ಪ್ರಕಾರಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರಾಬಲ್ಯ ಹೊಂದಿವೆ. ಉದಾಹರಣೆಗೆ KRASG12C ಸಣ್ಣ-ಅಲ್ಲದ ಜೀವಕೋಶದ ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ನಲ್ಲಿ (NSCLC) ಪ್ರಧಾನ ರೂಪಾಂತರವಾಗಿದೆ, ಮತ್ತು ಇದು ಮೇದೋಜ್ಜೀರಕ ಗ್ರಂಥಿ ಮತ್ತು ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಅಡಿನೊಕಾರ್ಸಿನೋಮಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರುತ್ತದೆ.

ಟ್ಯುಮೊರಿಜೆನೆಸಿಸ್ ಮತ್ತು ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರತಿರೋಧದ ಕೇಂದ್ರ ಚಾಲಕವಾಗಿ ರೂಪಾಂತರಿತ KRAS ಅನ್ನು ಹೈಲೈಟ್ ಮಾಡುವ ವ್ಯಾಪಕತೆ ಮತ್ತು ದಶಕಗಳ ಸಂಶೋಧನೆಯ ಹೊರತಾಗಿಯೂ, ರೂಪಾಂತರಿತ KRAS ಒಂದು ಮೊಂಡುತನದ ಗುರಿಯಾಗಿದೆ.

KRAS ಅನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುವ ಸಣ್ಣ ಅಣುಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ವಿವಿಧ ತಂತ್ರಗಳು ಪ್ರಯತ್ನಿಸಿವೆ, ಆದರೆ ಅವುಗಳು ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ KRAS ನ ಸೀಮಿತ ನಿಗ್ರಹಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗಿವೆ. ಇದು ಸ್ವಿಚ್ 2 ಪಾಕೆಟ್ (S-IIP) KRASG12C ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಂತೆ KRAS-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಲು ಸಂಯುಕ್ತವನ್ನು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲು ಲೇಖಕರನ್ನು ಪ್ರೇರೇಪಿಸಿತು, ಅದು KRAS ನ GDP-ಬೌಂಡ್ ಸ್ಟೇಟ್‌ಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಿಸುತ್ತದೆ, ಅದನ್ನು ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸಂಯೋಜನೆಯಲ್ಲಿ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ.

ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಲು, ಪ್ರತಿರೋಧಕವು ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಮತ್ತು ಕ್ಷಿಪ್ರ ಬಂಧಿಸುವ ಚಲನಶಾಸ್ತ್ರವನ್ನು ಹೊಂದಿರಬೇಕು. ಕ್ಷಿಪ್ರ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್ ಚಕ್ರಕ್ಕೆ ಒಳಗಾಗುವ KRAS ನ GDP-ಬೌಂಡ್ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ಸೆರೆಹಿಡಿಯಲು ಸಾಕಷ್ಟು ಸಮಯದವರೆಗೆ ಮಾನ್ಯತೆ ಮತ್ತು ಅವಧಿಯನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸಲು ಇದು ಅತ್ಯುತ್ತಮವಾದ ಫಾರ್ಮಾಕೊಕಿನೆಟಿಕ್ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರಬೇಕು.

ತನಿಖಾಧಿಕಾರಿಗಳು ARS-1620 ಅನ್ನು ಔಷಧದಂತಹ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳೊಂದಿಗೆ ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಿದರು ಮತ್ತು ಸಂಶ್ಲೇಷಿಸಿದರು ಮತ್ತು ಮೊದಲ ತಲೆಮಾರಿನ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಮೇಲೆ ಸುಧಾರಿತ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಿದರು. ಟ್ಯೂಮರ್‌ಗಳಲ್ಲಿ KRAS-GTP ಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸಲು ಗುರಿ ಆಕ್ಯುಪೆನ್ಸಿ ಸಾಕಾಗಿದೆಯೇ ಎಂದು ನಿರ್ಧರಿಸಲು ರೂಪಾಂತರಿತ ಆಲೀಲ್‌ನೊಂದಿಗೆ ಜೀವಕೋಶದ ರೇಖೆಗಳಾದ್ಯಂತ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವ ಮತ್ತು ಚಲನಶಾಸ್ತ್ರವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ.

ಜೀವಕೋಶದ ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಪ್ರತಿಬಂಧ, ಹಾಗೆಯೇ ವಿಷತ್ವದ ಸಂಭಾವ್ಯತೆಯನ್ನು ಸೂಚಿಸುವ ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಲ್ಲದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಳ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಮಾಡಲಾಯಿತು.

ಅಂತಿಮವಾಗಿ, ವಿವೊದಲ್ಲಿ ಗುರಿ ಆಕ್ಯುಪೆನ್ಸಿಯನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲು, ಮೌಖಿಕ ARS-1620 ಅನ್ನು ಇಲಿಗಳಿಗೆ ಸ್ಥಾಪಿತ ಸಬ್ಕ್ಯುಟೇನಿಯಸ್ ಕ್ಸೆನೋಗ್ರಾಫ್ಟ್ ಮಾದರಿಗಳೊಂದಿಗೆ KRAS p.G12C ಅನ್ನು ಒಂದೇ ಡೋಸ್‌ನಂತೆ ಅಥವಾ 5 ದಿನಗಳವರೆಗೆ ಪ್ರತಿದಿನ ನೀಡಲಾಯಿತು.

ARS-1620 ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಗೆಡ್ಡೆಯ ಬೆಳವಣಿಗೆಯನ್ನು ಡೋಸ್-ಮತ್ತು ಸಮಯ-ಅವಲಂಬಿತ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಗಮನಾರ್ಹವಾದ ಗೆಡ್ಡೆಯ ಹಿಂಜರಿತದೊಂದಿಗೆ ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಸಂಶೋಧಕರು ವರದಿ ಮಾಡಿದ್ದಾರೆ.

ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿನ ಎನ್‌ಎಸ್‌ಸಿಎಲ್‌ಸಿ ಸೆಲ್ ಲೈನ್‌ಗಳ ಐದು ಕ್ಸೆನೋಗ್ರಾಫ್ಟ್ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ, ಎಲ್ಲಾ ಮಾದರಿಗಳು ಎರಡು ಮೂರು ವಾರಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ನಂತರ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಿಸಿದವು ಮತ್ತು ಐದರಲ್ಲಿ ನಾಲ್ಕು ಗಡ್ಡೆ ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಗಮನಾರ್ಹ ನಿಗ್ರಹವನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿದವು. ಹೆಚ್ಚುವರಿಯಾಗಿ, ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಅವಧಿಯಲ್ಲಿ ಯಾವುದೇ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ವಿಷತ್ವವನ್ನು ಗಮನಿಸದೆ ARS-1620 ಅನ್ನು ಚೆನ್ನಾಗಿ ಸಹಿಸಿಕೊಳ್ಳಲಾಗಿದೆ.

"ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ, NSCLC ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ARS-1620 ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿದೆ ಎಂಬುದಕ್ಕೆ in vivo ಸಾಕ್ಷ್ಯವು p.G12C KRAS ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳ ಗಮನಾರ್ಹ ಭಾಗವು KRASG12C-ನಿರ್ದೇಶಿತ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಳಿಂದ ಪ್ರಯೋಜನ ಪಡೆಯಬಹುದು ಎಂಬ ಪರಿಕಲ್ಪನೆಯ ಪುರಾವೆಯನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ" ಎಂದು ಲೇಖಕರು ಹೇಳಿದ್ದಾರೆ.

ಅವರು ARS-1620 ನೇರ KRASG12C ಸಣ್ಣ ಅಣು ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿದೆ, ಇದು ಪ್ರಬಲ, ಆಯ್ದ, ಮೌಖಿಕವಾಗಿ ಜೈವಿಕ ಲಭ್ಯತೆ ಮತ್ತು ಚೆನ್ನಾಗಿ ಸಹಿಸಿಕೊಳ್ಳುತ್ತದೆ.