გამოქვეყნებული კვლევის მიხედვითუჯრედი,მკვლევარებმა შეიმუშავეს KRASG12C-ის სპეციფიკური ინჰიბიტორი სახელწოდებით ARS-1602, რომელიც იწვევდა სიმსივნის რეგრესიას თაგვებში.
„ეს კვლევა გვაწვდის in vivo მტკიცებულებას, რომ მუტანტის KRAS შეიძლება იყოს შერჩევითად მიზანმიმართული და ავლენს ARS-1620-ს, როგორც KRASG12C-სპეციფიკური ინჰიბიტორების ახალ თაობას პერსპექტიული თერაპიული პოტენციალით“, - აღნიშნა წამყვანი ავტორი, მეთიუ რ ჯეინსი, დოქტორი Wellspring Biosciences-დან. სან დიეგო, კალიფორნია და კოლეგები.
KRAS მუტაციები ყველაზე ხშირად მუტაციური ონკოგენია და წინა კვლევებმა აჩვენა, რომ სიმსივნეების დაახლოებით 30% შეიცავს RAS მუტაციებს. სპეციფიკური KRAS მუტაციები დომინირებს სპეციფიკურ სიმსივნის ტიპებში. მაგალითად KRASG12C არის უპირატესი მუტაცია ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) და ასევე გვხვდება პანკრეასის და კოლორექტალური ადენოკარცინომაში.
მიუხედავად პრევალენტობისა და ათწლეულების კვლევისა, რომელიც ხაზს უსვამს მუტანტის KRAS-ს, როგორც სიმსივნის გენეზისა და კლინიკური რეზისტენტობის ცენტრალურ მამოძრავებელს, მუტანტი KRAS იყო ჯიუტი სამიზნე.
სხვადასხვა სტრატეგიამ სცადა მცირე მოლეკულების იდენტიფიცირება, რომლებიც მიზნად ისახავს KRAS-ს, მაგრამ მათ მოჰყვა უჯრედებში KRAS-ის შეზღუდული დათრგუნვა. ამან ავტორებს უბიძგა, შეექმნათ ნაერთი KRAS-სპეციფიკური ინჰიბიტორების გასაუმჯობესებლად, მათ შორის გადამრთველი 2 ჯიბის (S-IIP) KRASG12C ინჰიბიტორები, რომლებიც აკავშირებენ და რეაგირებენ მშპ-თან დაკავშირებულ KRAS მდგომარეობასთან, აკავებენ მას არააქტიურ კონფორმაციაში.
ეფექტური რომ იყოს, ინჰიბიტორს უნდა ჰქონდეს მაღალი პოტენციალი და სწრაფი შებოჭვის კინეტიკა. მას ასევე უნდა ჰქონდეს ოპტიმალური ფარმაკოკინეტიკური თვისებები, რათა შეინარჩუნოს ექსპოზიცია და ხანგრძლივობა საკმარისად დიდი ხნის განმავლობაში, რათა მოხდეს KRAS-ის მშპ-თან დაკავშირებული არააქტიური მდგომარეობა, რომელიც გადის სწრაფ ნუკლეოტიდურ ციკლს.
მკვლევარებმა დააპროექტეს და შეადგინეს ARS-1620 წამლის მსგავსი თვისებებით და გააუმჯობესეს ძალა პირველი თაობის ნაერთებთან შედარებით. ეფექტურობა და კინეტიკა უჯრედულ ხაზებში მუტანტის ალელთან ერთად შეფასდა იმის დასადგენად, საკმარისი იყო თუ არა სამიზნე ოკუპაცია სიმსივნეებში KRAS-GTP-ის ინჰიბირებისთვის.
შეფასებული იყო უჯრედების ზრდის დათრგუნვა, ისევე როგორც არასპეციფიკური რეაქციების შესაძლებლობა, რომელიც შეიძლება მიუთითებდეს ტოქსიკურობის პოტენციალზე.
დაბოლოს, სამიზნე ოკუპაციის შესაფასებლად in vivo, პერორალური ARS-1620 მიეცათ თაგვებს დადგენილი კანქვეშა ქსენოტრანსპლანტაციის მოდელებით, რომლებსაც ატარებდნენ KRAS p.G12C, როგორც ერთჯერადი დოზა, ან ყოველდღიურად 5 დღის განმავლობაში.
მკვლევარებმა განაცხადეს, რომ ARS-1620 მნიშვნელოვნად აფერხებს სიმსივნის ზრდას დოზაზე და დროზე დამოკიდებული გზით, სიმსივნის გამოხატული რეგრესით.
თაგვებში NSCLC უჯრედული ხაზების ხუთ ქსენოტრანსპლანტულ მოდელში, ყველა მოდელმა უპასუხა მკურნალობის ორი-სამი კვირის შემდეგ და ხუთიდან ოთხმა აჩვენა სიმსივნის ზრდის მნიშვნელოვანი ჩახშობა. გარდა ამისა, ARS-1620 კარგად გადაიტანა მკურნალობის პერიოდში კლინიკური ტოქსიკურობის გარეშე.
„ერთობლივად, in vivo მტკიცებულება იმისა, რომ ARS-1620 არის ფართოდ ეფექტური, როგორც ერთი აგენტი NSCLC მოდელებში, ადასტურებს კონცეფციას, რომ p.G12C KRAS მუტაციების მქონე პაციენტების მნიშვნელოვანმა ნაწილმა შეიძლება ისარგებლოს KRASG12C-ზე მიმართული თერაპიებით“, - აცხადებენ ავტორები.
მათ დაამატეს, რომ ARS-1620 არის პირდაპირი KRASG12C მცირე მოლეკულის ინჰიბიტორი, რომელიც არის ძლიერი, შერჩევითი, პერორალურად ბიოშეღწევადი და კარგად ტოლერანტული.
გამოქვეყნების დრო: მაისი-22-2018