Þar sem sívaxandi þrýstingur er á að keppa í krefjandi efnahags- og tækniumhverfi, verða lyfja- og líftæknifyrirtæki stöðugt að gera nýsköpun í rannsóknum og þróunaráætlunum sínum til að vera á undan leiknum.
Ytri nýjungar koma í mismunandi myndum og eiga uppruna sinn á mismunandi stöðum - allt frá rannsóknarstofum háskóla, til einkarekinna sprotafyrirtækja með áhættufjármagni og samningarannsóknastofnana (CROs). Við skulum fara yfir nokkrar af áhrifamestu rannsóknaþróuninni sem verða „heitar“ árið 2018 og víðar, og draga saman nokkra lykilaðila sem knýja fram nýjungar.
Á síðasta ári tók BioPharmaTrend samantektnokkrar mikilvægar stefnursem hefur áhrif á líflyfjaiðnaðinn, þ.e.: framfarir á ýmsum þáttum genabreytingartækni (aðallega CRISPR/Cas9); heillandi vöxtur á sviði ónæmiskrabbameina (CAR-T frumur); vaxandi áhersla á örverurannsóknir; dýpkandi áhugi á nákvæmni læknisfræði; nokkrar mikilvægar framfarir í uppgötvun sýklalyfja; vaxandi spenna um gervigreind (AI) fyrir uppgötvun/þróun lyfja; umdeildur en ör vöxtur á sviði læknisfræðilegra kannabisefna; og stöðugri áherslu lyfjafræðinnar á að taka þátt í útvistun módelum fyrir rannsóknir og þróun til að fá aðgang að nýjungum og sérfræðiþekkingu.
Hér að neðan er framhald af þessari endurskoðun með nokkrum fleiri virkum rannsóknarsviðum bætt við listann, og nokkrar útbreiddar athugasemdir um þróunina sem lýst er hér að ofan - þar sem við á.
1. Samþykkt gervigreindar (AI) af lyfja- og líftækni
Með allt hype í kringum gervigreind nú á dögum er erfitt að koma neinum á óvart með þessari þróun í lyfjarannsóknum. Hins vegar skal tekið fram að gervigreind-drifin fyrirtæki byrja virkilega að ná tökum á stórum lyfjafyrirtækjum og öðrum leiðandi lífvísindaaðilum, með fullt af rannsóknarsamstarfi og samstarfsáætlunum -hérer listi yfir helstu tilboð hingað til, oghérer stutt umfjöllun um athyglisverða virkni í „AI til uppgötvunar lyfja“ á síðustu mánuðum.
Möguleiki gervigreindarverkfæra er nú kannaður á öllum stigum lyfjauppgötvunar og -þróunar - allt frá rannsóknagagnavinnslu og aðstoð við að bera kennsl á og staðfesta markmiða, til að hjálpa til við að koma fram með ný aðalefnasambönd og lyfjaframbjóðendur og spá fyrir um eiginleika þeirra og áhættu. Og að lokum, hugbúnaður sem byggir á gervigreind er nú fær um að aðstoða við að skipuleggja efnafræðilega myndun til að fá áhugaverð efnasambönd. Gervigreind er einnig notuð til að skipuleggja forklínískar og klínískar rannsóknir og greina líflæknisfræðilegar og klínískar gögn.
Fyrir utan markmiðaða lyfjauppgötvun er gervigreind beitt á öðrum rannsóknarsviðum, til dæmis í svipgerðauppgötvunarforritum - greinir gögn frá skimunaraðferðum með mikið innihald.
Með megináherslu gervigreindar-drifna sprotafyrirtækja á uppgötvun lyfja á litlum sameindum er einnig áhugi á að beita slíkri tækni til uppgötvunar og þróunar lífefna.
2. Stækkun efnarýmis fyrir rannsóknir á fíkniefnauppgötvunum
Mikilvægur hluti hvers kyns lyfjauppgötvunaráætlunar fyrir smásameindir er höggkönnun - auðkenning á þeim upphafssameindum sem myndu leggja af stað í ferð í átt að farsælum lyfjum (þó sjaldan lifa þær þessa ferð af) - með fjölmörgum hagræðingar-, staðfestingar- og prófunarstigum.
Lykilatriðið í höggkönnun er aðgangur að stækkuðu og efnafræðilega fjölbreyttu rými lyfja eins og sameinda til að velja umsækjendur úr, sérstaklega til að kanna nýja marklíffræði. Í ljósi þess að núverandi efnasambönd í höndum lyfjafræðinnar voru byggð að hluta til byggð á smærri sameindahönnun sem miðar að þekktum líffræðilegum markmiðum, krefjast ný líffræðileg markmið nýja hönnun og nýjar hugmyndir, í stað þess að endurvinna óhóflega sömu efnafræði.
Í kjölfar þessarar þörfar búa akademískar rannsóknarstofur og einkafyrirtæki til gagnagrunna yfir efnasambönd langt umfram það sem er til í dæmigerðum efnasamböndum í lyfjafyrirtækjum. Dæmi eru GDB-17 gagnagrunnur sýndarsameinda sem inniheldur 166,4 milljarða sameinda ogFDB-17af 10 milljón brotalíkum sameindum með allt að 17 þungar frumeindir;ZINK– ókeypis gagnagrunnur af efnasamböndum sem eru fáanleg í viðskiptum fyrir sýndarskimun, sem inniheldur 750 milljónir sameinda, þar af 230 milljónir í þrívíddarsniði sem eru tilbúnar fyrir tengikví; og nýleg þróun á tilbúnu aðgengilegu REadily AvailableLe (REAL) efnarými með Enamine - 650 milljón sameinda sem hægt er að leita í gegnumALVÖRU Space Navigatorhugbúnaður, og337 milljónir sameinda hægt að leita(með líkingu) hjá EnamineStore.
Önnur aðferð til að fá aðgang að nýju efnafræðilegu rými sem líkist eiturlyfjum til könnunar á höggum er að nota DNA-kóðaða bókasafnstækni (DELT). Vegna „split-and-pool“ eðli DELT nýmyndunar, verður mögulegt að búa til gríðarlegan fjölda efnasambanda á kostnaðar- og tímahagkvæman hátt (milljónir til milljarðar efnasambanda).Hérnaer innsýn skýrsla um sögulegan bakgrunn, hugtök, árangur, takmarkanir og framtíð DNA-kóðaðrar bókasafnstækni.
3. Miða á RNA með litlum sameindum
Þetta er heit þróun í lyfjauppgötvunarrými með stöðugt vaxandi spennu: fræðimenn, líftæknifyrirtæki og lyfjafyrirtæki eru sífellt virkari varðandi RNA miðun, þó að óvissa sé einnig mikil.
Í lífverunni,DNAgeymir upplýsingarnar fyrirpróteinmyndun ogRNAframkvæmir leiðbeiningarnar sem eru kóðaðar í DNA sem leiða til próteinmyndunar í ríbósómum. Þó meirihluti lyfja sé beint að próteinum sem bera ábyrgð á sjúkdómi, er það stundum ekki nóg til að bæla sjúkdómsvaldandi ferli. Það virðist vera snjöll stefna að byrja fyrr í ferlinu og hafa áhrif á RNA áður en prótein voru jafnvel mynduð, og hafa því veruleg áhrif á þýðingarferli arfgerðar yfir í óæskilega svipgerð (birting sjúkdóms).
Vandamálið er að RNA eru alræmd hræðileg skotmörk fyrir litlar sameindir - þau eru línuleg, en geta snúið, brjóta saman eða fest sig á klaufalegan hátt, og lánað lögun sína illa til viðeigandi bindandi vasa fyrir lyf. Að auki, öfugt við prótein, samanstanda þau af aðeins fjórum núkleótíðbyggingaeiningum sem gera þær allar mjög svipaðar og erfiðar fyrir sértæka miðun með litlum sameindum.
Hins vegar,fjölda nýlegra framfarabenda til þess að í raun sé hægt að þróa lyfjalíkar, líffræðilega virkar litlar sameindir sem miða á RNA. Ný vísindaleg innsýn olli gullhlaupi fyrir RNA -að minnsta kosti tugi fyrirtækjahafa forrit tileinkuð því, þar á meðal stór lyfjafyrirtæki (Biogen, Merck, Novartis og Pfizer), og líftæknifyrirtæki eins og Arrakis Therapeutics með$38M Series A umferðárið 2017, og Expansion Therapeutics -$55M Series A snemma árs 2018.
4. Ný uppgötvun sýklalyfja
Það eru vaxandi áhyggjur af uppgangi sýklalyfjaónæmra baktería - ofurgalla. Þeir eru ábyrgir fyrir um 700.000 dauðsföllum um allan heim á hverju ári, og samkvæmt endurskoðun breskra stjórnvalda getur þessi tala aukist verulega - allt að 10 milljónir árið 2050. Bakteríur þróast og þróa með sér ónæmi fyrir sýklalyfjunum sem venjulega voru notuð með góðum árangri, og verða síðan gagnslaus með tímanum.
Óábyrg ávísun sýklalyfja til að meðhöndla einföld tilvik hjá sjúklingum og útbreidd notkun sýklalyfja í búfjárrækt stofna ástandinu í hættu með því að hraða stökkbreytingum í bakteríum og gera þær ónæmar fyrir lyfjum með ógnarhraða.
Á hinn bóginn hefur uppgötvun sýklalyfja verið óaðlaðandi svæði fyrir lyfjarannsóknir, samanborið við þróun „efnahagslega hagkvæmari“ lyf. Það er líklega lykilástæðan á bak við þurrkun á leiðslu nýrra sýklalyfjaflokka, en sá síðasti var kynntur fyrir meira en þrjátíu árum síðan.
Nú á dögum er sýklalyfjauppgötvunin að verða meira aðlaðandi svæði vegna nokkurra gagnlegra breytinga á regluverki, sem örvar lyfjafyrirtæki til að hella peningum í sýklalyfjauppgötvunaráætlanir og áhættufjárfesta - í líftæknifyrirtæki sem þróa efnileg sýklalyf. Árið 2016, einn af okkur (AB)farið yfir stöðu sýklalyfjauppgötvunarog tók saman nokkrar af efnilegu sprotafyrirtækjum í rýminu, þar á meðal Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics og Entasis Therapeutics.
Einkum er ein af spennandi nýlegum byltingum á sviði sýklalyfjauppgötvun Teixobactinog hliðstæður þess árið 2015 af hópi vísindamanna undir forystu Dr. Kim Lewis, forstöðumanns Antimicrobial Discovery Center við Northeastern University. Þessi öflugi nýi sýklalyfjaflokkur er talinn geta staðist þróun bakteríuþols gegn honum. Á síðasta ári þróuðu vísindamenn frá háskólanum í Lincoln með góðum árangri tilbúna útgáfu af teixóbaktíni, sem tók mikilvægt skref fram á við.
Nú hafa vísindamenn frá Singapore Eye Research Institute sýnt að tilbúið útgáfa lyfsins getur læknað Staphylococcus aureus glærubólgu með góðum árangri í lifandi múslíkönum; áður en aðeins var sýnt fram á virkni teixobactins in vitro. Með þessum nýju niðurstöðum mun teixobactin þurfa 6-10 ára þróun í viðbót til að verða lyf sem læknar geta notað.
Frá því að teixobactin uppgötvaðist árið 2015 hefur önnur ný sýklalyfjafjölskylda sem kallast malacídín veriðkom í ljós snemma árs 2018. Þessi uppgötvun er enn á frumstigi og ekki nærri eins þróuð og nýjustu rannsóknirnar á teixobactini
5. Svipgerðarskimun
Myndinneign:SciLifeLab
Árið 2011 höfundarnir David Swinney og Jason Anthonybirtar niðurstöður niðurstöður þeirraum hvernig ný lyf höfðu fundist á árunum 1999 til 2008 og afhjúpaði þá staðreynd að töluvert fleiri af fyrstu í flokki smásameindalyfja höfðu í raun fundist með svipgerðaskimun en markmiðuðum aðferðum (28 samþykkt lyf á móti 17, í sömu röð) - og það er enn meira sláandi að teknu tilliti til þess að það var markmiðsbundin nálgun sem hafði verið í brennidepli á tímabilinu sem tilgreint var.
Þessi áhrifamikla greining varð til þess að endurreisn svipgerða uppgötvunarhugmyndar lyfja frá árinu 2011 endurvaknaði - bæði í lyfjaiðnaðinum og í akademíunni. Nýlega hafa vísindamenn hjá Novartisgerði endurskoðunaf núverandi stöðu þessarar þróunar og komst að þeirri niðurstöðu að þótt lyfjarannsóknarstofnanir hafi lent í töluverðum áskorunum með svipgerðaaðferð, þá hefur fækkað fjölda markmiðaðra skjáa og svipgerðaraðferðum fjölgað á síðustu 5 árum. Líklega mun þessi þróun halda áfram langt fram yfir 2018.
Mikilvægt er að umfram það að bera saman svipgerða og markmiðaða nálgun, þá er skýr stefna í átt að flóknari frumugreiningum, eins og að fara frá ódauðlegum frumulínum í frumfrumur, sjúklingafrumur, samræktun og þrívíddarrækt. Tilraunauppsetningin er einnig að verða sífellt flóknari og fer langt út fyrir einbreytileg útlestur í átt að því að fylgjast með breytingum á undirfrumuhólfum, einfrumugreiningu og jafnvel frumumyndatöku.
6. Líffæri (líkami)-á-flís
Örflögur sem eru fóðraðar af lifandi mannafrumum gætu gjörbylt lyfjaþróun, sjúkdómslíkönum og persónulegri læknisfræði. Þessar örflögur, sem kallast „líffæri á flís“, bjóða upp á hugsanlegan valkost við hefðbundnar dýraprófanir. Að lokum, að tengja kerfin að öllu leyti er leið til að hafa allt „líkami-á-flís“ kerfið tilvalið fyrir lyfjauppgötvun og lyfjaprófanir og staðfestingu.
Þessi þróun er nú stórmál í uppgötvun og þróun lyfja og við höfum þegar fjallað um núverandi stöðu og samhengi „líffæri-á-flís“ hugmyndafræðinnar í nýlegrismá endurskoðun.
Þó að mikil tortryggni hafi verið til staðar fyrir um 6-7 árum, þegar sjónarmið á sviðinu voru sett fram af áhugasömum ættleiðendum. Í dag virðast gagnrýnendur hins vegar vera á fullu undanhaldi. Ekki aðeins hafa eftirlits- og fjármögnunarstofnanirtók hugtakið að sér, en það er nú í auknum mælisamþykktsem lyfjarannsóknarvettvangur bæði lyfja og háskóla. Yfir tveir tugir líffærakerfa eru fulltrúar í innbyggðum kerfum. Lestu meira um þaðhér.
7. Lífprentun
Svæðið lífprentunar á vefjum og líffærum manna er í örri þróun og það er án efa framtíð læknisfræðinnar. Stofnað snemma árs 2016,Celllinker eitt af fyrstu fyrirtækjunum í heiminum til að bjóða upp á þrívíddarprentanlegt lífblek – vökva sem gerir líf og vöxt mannafrumna kleift. Nú lífprentar fyrirtækið hluta líkamans - nef og eyru, aðallega til að prófa lyf og snyrtivörur. Það prentar einnig teninga sem gera vísindamönnum kleift að „leika“ sér með frumur úr mannlegum líffærum eins og lifur.
Cellink gekk nýlega í samstarf við CTI Biotech, franskt læknatæknifyrirtæki sem sérhæfir sig í framleiðslu á krabbameinsvef, í því skyni að efla verulega sviði krabbameinsrannsókna og lyfjauppgötvunar.
Unga líftæknifyrirtækið mun í raun hjálpa CTI við að þrívíddarprenta eftirlíkingar af krabbameinsæxlum með því að blanda lífbleki Cellink við sýnishorn af krabbameinsfrumum sjúklingsins. Þetta mun hjálpa vísindamönnum við að bera kennsl á nýjar meðferðir gegn ákveðnum krabbameinstegundum.
Önnur gangsetning líftækni sem þróar þrívíddarprentunartækni til að prenta líffræðileg efni - spunafyrirtæki í Oxford háskóla, OxSyBio, semtryggði sér 10 milljónir pundaí A-röð fjármögnun.
Þó að þrívíddarlífprentun sé afar gagnleg tækni er hún kyrrstæð og líflaus vegna þess að hún tekur aðeins til upphafsástands prentaðs hlutar. Fullkomnari nálgun er að fella „tíma“ inn sem fjórðu vídd í prentuðu lífhlutunum (svokölluð „4D lífprentun“), sem gerir þeim kleift að breyta lögun sinni eða virkni með tímanum þegar ytra áreiti er beitt.Hérnaer innsæi umfjöllun um 4D lífprentun.
Lokasjónarhorn
Jafnvel án þess að kafa djúpt í hverja af helstu straumunum sem nýlega var lýst, ætti það að koma í ljós að gervigreind mun taka sífellt vaxandi hluta af aðgerðunum. Öll þessi nýju svið nýsköpunar í lífefnafræði eru orðin stór gagnamiðuð. Þessar aðstæður í sjálfu sér boða gervigreind í aðalhlutverki og tekur einnig fram, sem eftiráskrift að þessari umfjöllun um efnið, að gervigreind samanstendur af mörgum greiningar- og tölulegum verkfærum sem eru í stöðugri þróun. Notkun gervigreindar við uppgötvun lyfja og frumstigsþróunar er að mestu miðuð við að afhjúpa falin mynstur og ályktanir sem tengja saman orsakir og afleiðingar sem annars eru ekki auðgreinanlegar eða skiljanlegar.
Þannig falla undirmengi gervigreindarverkfæra sem eru notuð í lyfjarannsóknum betur undir nafninu „vélagreind“ eða „vélanám“. Þetta getur bæði verið undir eftirliti með mannlegri leiðsögn, eins og í flokkunartækjum og tölfræðilegum námsaðferðum, eða án eftirlits í innri virkni þeirra eins og við innleiðingu ýmiss konar gervi tauganeta. Mál og merkingarúrvinnsla og líkindaaðferðir við óvissa (eða loðna) rökhugsun gegna einnig gagnlegu hlutverki.
Að skilja hvernig hægt er að samþætta þessar mismunandi aðgerðir inn í hina breiðu fræðigrein „AI“ er ógnvekjandi verkefni sem allir áhugasamir aðilar ættu að takast á hendur. Einn besti staðurinn til að leita að skýringum og skýringum erData Science Centralgáttinni og sérstaklega bloggfærslurnar eftir Vincent Granville, sem reglulegaskýrir muninnmilli gervigreindar, vélahalla, djúpnáms og tölfræði. Að verða meðvitaður um gervigreind í heild sinni er ómissandi þáttur í því að fylgjast með eða vera á undan sérhverri þróun lífefnalyfja.
Birtingartími: 29. maí 2018