Samkvæmt rannsókn sem birt var íklefi,vísindamenn hafa þróað sérstakan hemil fyrir KRASG12C sem kallast ARS-1602 sem olli afturför æxlis í músum.
„Þessi rannsókn gefur vísbendingar um að stökkbreytt KRAS sé valið að miða á stökkbreytt KRAS og sýnir að ARS-1620 táknar nýja kynslóð KRASG12C-sértækra hemla með efnilega lækningalega möguleika,“ sagði aðalhöfundur, Matthew R Janes, PhD, frá Wellspring Biosciences í San Diego, CA, og félagar.
KRAS stökkbreytingar eru algengasta stökkbreytta krabbameinsgenið og fyrri rannsóknir hafa sýnt að um það bil 30% æxla innihalda RAS stökkbreytingar. Sérstakar KRAS stökkbreytingar eru ráðandi innan tiltekinna æxlistegunda. Til dæmis er KRASG12C ríkjandi stökkbreyting í lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC), og það er einnig að finna í kirtilkrabbameini í brisi og endaþarmi.
Þrátt fyrir algengi og áratugalangar rannsóknir sem benda á stökkbreytt KRAS sem aðal drifkraft æxlismyndunar og klínísks ónæmis, hefur stökkbreytt KRAS verið þrjóskt skotmark.
Margvíslegar aðferðir hafa reynt að bera kennsl á litlar sameindir sem miða á KRAS, en þær hafa leitt til takmarkaðrar bælingar á KRAS í frumum. Þetta hvatti höfundana til að hanna efnasamband til að bæta KRAS-sértæka hemla, þar á meðal switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C hemlana sem bindast og bregðast við GDP bundnu ástandi KRAS og fanga það í óvirkri lögun.
Til að vera árangursríkur verður hemillinn að hafa mikla virkni og hraða bindingarhvörf. Það verður einnig að hafa ákjósanlega lyfjahvarfaeiginleika til að viðhalda váhrifum og tímalengd í nægilega langan tíma til að ná GDP-bundnu óvirku ástandi KRAS sem gengur í gegnum hraða núkleótíðhringrás.
Rannsakendur hönnuðu og mynduðu ARS-1620 með lyfjalíkum eiginleikum og bættum virkni yfir fyrstu kynslóðar efnasamböndum. Virkni og hreyfihvörf þvert á frumulínur með stökkbreyttu samsætunni voru síðan metin til að ákvarða hvort markvist til að hindra KRAS-GTP í æxlum væri nægjanleg.
Hömlun á frumuvexti, sem og möguleiki á ósértækum viðbrögðum sem gætu bent til hugsanlegrar eiturverkana, voru metin.
Að lokum, til að meta marknotkun in vivo, var ARS-1620 til inntöku gefið músum með viðurkenndum útlendingaígræðslulíkönum undir húð sem báru KRAS p.G12C sem stakan skammt, eða daglega í 5 daga.
Rannsakendur greindu frá því að ARS-1620 hamlaði æxlisvöxt verulega á skammta- og tímaháðan hátt með áberandi æxlishvarf.
Í fimm xenograft líkönum af NSCLC frumulínum í músum svöruðu öll líkönin eftir tveggja til þriggja vikna meðferð og fjögur af fimm sýndu verulega bælingu á æxlisvexti. Að auki þolaðist ARS-1620 vel og engin klínísk eituráhrif komu fram á meðferðartímabilinu.
"Samanlagt, in vivo vísbendingar um að ARS-1620 sé í stórum dráttum áhrifaríkt sem eitt lyf í gegnum NSCLC módel gefur sönnun fyrir hugmyndinni um að verulegur hluti sjúklinga með p.G12C KRAS stökkbreytingar gæti notið góðs af KRASG12C-stýrðum meðferðum," sögðu höfundarnir.
Þeir bættu við að ARS-1620 væri bein KRASG12C lítill sameinda hemill sem er öflugur, sértækur, aðgengilegur til inntöku og þolist vel.
Birtingartími: maí-22-2018