Budući da su pod sve većim pritiskom da se natječu u izazovnom gospodarskom i tehnološkom okruženju, farmaceutske i biotehnološke tvrtke moraju neprestano inovirati svoje programe istraživanja i razvoja kako bi bile ispred svih.
Vanjske inovacije dolaze u različitim oblicima i potječu s različitih mjesta — od sveučilišnih laboratorija do privatnih startupa poduprtih rizičnim kapitalom i ugovornih istraživačkih organizacija (CRO). Prijeđimo na pregled nekih od najutjecajnijih istraživačkih trendova koji će biti "vrući" u 2018. i kasnije te sažmimo neke od ključnih igrača koji pokreću inovacije.
BioPharmaTrend je rezimirao prošlu godinunekoliko važnih trendovakoji utječu na biofarmaceutsku industriju, naime: napredak različitih aspekata tehnologija za uređivanje gena (uglavnom, CRISPR/Cas9); fascinantan rast u području imunoonkologije (CAR-T stanice); sve veći fokus na istraživanje mikrobioma; sve veći interes za preciznu medicinu; neka važna dostignuća u otkrivanju antibiotika; rastuće uzbuđenje oko umjetne inteligencije (AI) za otkrivanje/razvoj lijekova; kontroverzan, ali brz rast u području medicinske konoplje; te stalan fokus farmacije na uključivanje u modele outsourcinga istraživanja i razvoja radi pristupa inovacijama i stručnosti.
U nastavku je nastavak ovog pregleda s još nekoliko aktivnih područja istraživanja dodanih na popis, te nekim proširenim komentarima o gore navedenim trendovima — gdje je relevantno.
1. Usvajanje umjetne inteligencije (AI) od strane farmacije i biotehnologije
Uz svu pompu oko umjetne inteligencije danas, teško je ikoga iznenaditi ovim trendom u farmaceutskom istraživanju. Međutim, treba napomenuti da tvrtke koje pokreću umjetna inteligencija stvarno počinju dobivati privlačnost kod velikih farmaceutskih i drugih vodećih igrača u znanosti o životu, s puno istraživačkih partnerstava i programa suradnje –ovdjeje popis ključnih poslova do sada, iovdjekratak je pregled nekih značajnih aktivnosti u prostoru "AI za otkrivanje lijekova" tijekom posljednjih nekoliko mjeseci.
Potencijal alata koji se temelje na umjetnoj inteligenciji sada se istražuje u svim fazama otkrivanja i razvoja lijekova — od istraživanja podataka i pomoći u identifikaciji cilja i validaciji, do pomoći u pronalaženju novih vodećih spojeva i kandidata za lijekove te predviđanja njihovih svojstava i rizika. I konačno, softver temeljen na umjetnoj inteligenciji sada može pomoći u planiranju kemijske sinteze za dobivanje spojeva od interesa. AI se također primjenjuje na planiranje pretkliničkih i kliničkih ispitivanja i analizu biomedicinskih i kliničkih podataka.
Osim ciljanog otkrivanja lijekova, umjetna inteligencija se primjenjuje u drugim područjima istraživanja, na primjer, u programima fenotipskog otkrivanja lijekova — analizirajući podatke iz metoda probira visokog sadržaja.
S velikim fokusom startupa vođenih umjetnom inteligencijom na otkrivanje lijekova malih molekula, također postoji interes za primjenu takvih tehnologija za otkrivanje i razvoj bioloških lijekova.
2. Proširenje kemijskog prostora za istraživanje otkrića lijekova
Vitalni dio bilo kojeg programa otkrivanja lijekova s malim molekulama je istraživanje pogodaka — identifikacija onih molekula s početnom točkom koje bi krenule na put prema uspješnim lijekovima (mada rijetko prežive to putovanje) — putem brojnih faza optimizacije, validacije i testiranja.
Ključni element istraživanja pogodaka je pristup proširenom i kemijski raznolikom prostoru molekula nalik drogama iz kojih se mogu odabrati kandidati, posebno za ispitivanje nove ciljne biologije. S obzirom na to da su postojeće zbirke spojeva u rukama farmacije djelomično izgrađene na temelju dizajna malih molekula usmjerenih na poznate biološke mete, nove biološke mete zahtijevaju nove dizajne i nove ideje, umjesto pretjeranog recikliranja iste kemije.
Slijedeći tu potrebu, akademski laboratoriji i privatne tvrtke stvaraju baze podataka kemijskih spojeva daleko iznad onoga što je dostupno u tipičnim zbirkama spojeva farmaceutskih tvrtki. Primjeri uključuju GDB-17 bazu podataka virtualnih molekula koja sadrži 166,4 milijarde molekula iFDB-17od 10 milijuna molekula sličnih fragmentima s do 17 teških atoma;ZINK– besplatna baza podataka komercijalno dostupnih spojeva za virtualni pregled, koja sadrži 750 milijuna molekula, uključujući 230 milijuna u 3D formatima spremnim za spajanje; i nedavni razvoj sintetički dostupnog READILY AVAILABLE (REAL) kemijskog prostora Enaminea — 650 milijuna molekula pretraživih putemPRAVI svemirski navigatorsoftver, i337 milijuna molekula koje se mogu pretraživati(po sličnosti) u EnamineStore.
Alternativni pristup pristupu novom kemijskom prostoru nalik drogama za istraživanje hitova je korištenje DNK-kodirane knjižnične tehnologije (DELT). Zahvaljujući "split-and-pool" prirodi DELT sinteze, postaje moguće napraviti ogroman broj spojeva na troškovno i vremenski učinkovit način (milijuni do milijarde spojeva).Ovdjeje pronicljivo izvješće o povijesnoj pozadini, konceptima, uspjesima, ograničenjima i budućnosti knjižnične tehnologije kodirane DNK.
3. Ciljanje RNA s malim molekulama
Ovo je vrući trend u svemiru otkrivanja lijekova sa stalno rastućim uzbuđenjem: akademici, biotehnološki startupi i farmaceutske tvrtke sve su aktivniji u vezi s ciljanjem RNA, iako je neizvjesnost također velika.
U živom organizmu,DNKpohranjuje informacije zaproteinsinteza iRNAprovodi upute kodirane u DNA što dovodi do sinteze proteina u ribosomima. Dok je većina lijekova usmjerena na proteine odgovorne za bolest, ponekad to nije dovoljno za suzbijanje patogenih procesa. Čini se kao pametna strategija započeti ranije u procesu i utjecati na RNK prije nego što su proteini uopće sintetizirani, čime se znatno utječe na proces prevođenja genotipa u neželjeni fenotip (manifestacija bolesti).
Problem je u tome što su RNA notorno užasne mete za male molekule - one su linearne, ali se mogu nespretno uvijati, savijati ili lijepiti same za sebe, loše posuđujući svoj oblik prikladnim džepovima za vezanje lijekova. Osim toga, za razliku od proteina, sastoje se od samo četiri građevna bloka nukleotida, što ih čini vrlo sličnim i teškim za selektivno ciljanje malim molekulama.
Međutim,brojna nedavna dostignućasugeriraju da je zapravo moguće razviti biološki aktivne male molekule slične lijekovima koje ciljaju na RNA. Novi znanstveni uvidi potaknuli su zlatnu groznicu za RNA –barem desetak tvrtkiimaju programe posvećene tome, uključujući veliku farmaciju (Biogen, Merck, Novartis i Pfizer) i biotehnološke startupe poput Arrakis Therapeutics sRunda serije A od 38 milijuna dolara2017. i Expansion Therapeutics –Serija A od 55 milijuna dolara početkom 2018.
4. Novo otkriće antibiotika
Postoji sve veća zabrinutost zbog porasta bakterija otpornih na antibiotike — superbakterija. One su odgovorne za oko 700 000 smrtnih slučajeva diljem svijeta svake godine, a prema pregledu britanske vlade taj broj može dramatično porasti — do 10 milijuna do 2050. Bakterije evoluiraju i razvijaju otpornost na antibiotike koji su se tradicionalno koristili s velikim uspjehom, a zatim postaju beskoristan s vremenom.
Neodgovorno propisivanje antibiotika za liječenje jednostavnih slučajeva kod pacijenata i raširena uporaba antibiotika u uzgoju stoke ugrožavaju situaciju ubrzavajući stopu bakterijskih mutacija, čineći ih otpornima na lijekove alarmantnom brzinom.
S druge strane, otkrivanje antibiotika bilo je neprivlačno područje za farmaceutsko istraživanje, u usporedbi s razvojem 'ekonomski isplativijih' lijekova. To je vjerojatno ključni razlog za presušivanje niza novih klasa antibiotika, od kojih je posljednji uveden prije više od trideset godina.
Danas otkrivanje antibiotika postaje sve privlačnije područje zbog nekih korisnih promjena u regulatornom zakonodavstvu, poticanja farmacije da ulaže novac u programe otkrivanja antibiotika i rizičnih ulagača — u biotehnološke startupove koji razvijaju obećavajuće antibakterijske lijekove. U 2016., jedan od nas (AB)pregledao stanje otkrivanja lijekova za antibiotikei sažeo neke od obećavajućih startupa u svemiru, uključujući Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics i Entasis Therapeutics.
Naime, jedan od uzbudljivijih nedavnih otkrića u području antibiotika jeotkriće Teixobactinai njegovih analoga 2015. od strane skupine znanstvenika predvođenih dr. Kim Lewisom, direktorom Centra za otkrivanje antimikrobnih lijekova na Sveučilištu Northeastern. Vjeruje se da ova moćna nova klasa antibiotika može izdržati razvoj otpornosti bakterija na njih. Prošle su godine istraživači sa Sveučilišta Lincoln uspješno razvili sintetiziranu verziju teixobactina, napravivši važan korak naprijed.
Sada su istraživači iz Singapore Eye Research Institute pokazali da sintetička verzija lijeka može uspješno izliječiti Staphylococcus aureus keratitis na modelima živih miševa; prije nego što je aktivnost teiksobaktina dokazana samo in vitro. S ovim novim otkrićima, teixobactinu će trebati još 6-10 godina razvoja da postane lijek koji će liječnici moći koristiti.
Od otkrića teiksobaktina 2015., pojavila se još jedna nova obitelj antibiotika nazvanih malacidiniotkriven početkom 2018. Ovo je otkriće još uvijek u ranoj fazi i nije ni približno razvijeno kao najnovija istraživanja o teixobactinu
5. Fenotipski probir
Autor slike:SciLifeLab
Godine 2011. autori David Swinney i Jason Anthonyobjavili rezultate svojih otkrićao tome kako su novi lijekovi otkriveni između 1999. i 2008. otkrivajući činjenicu da je znatno više prvih u klasi malih molekularnih lijekova zapravo otkriveno korištenjem fenotipskog probira nego ciljanim pristupima (28 odobrenih lijekova u odnosu na 17) — i to je još upečatljivije ako se uzme u obzir da je ciljni pristup bio glavni fokus tijekom navedenog razdoblja.
Ova utjecajna analiza pokrenula je renesansu paradigme fenotipskog otkrivanja lijekova od 2011. — kako u farmaceutskoj industriji tako iu akademskoj zajednici. Nedavno su znanstvenici Novartisaobavio pregledo trenutnom stanju ovog trenda i došli do zaključka da, dok su se farmaceutske istraživačke organizacije susrele sa značajnim izazovima s fenotipskim pristupom, u posljednjih 5 godina postoji sve manji broj ciljanih pregleda i porast fenotipskih pristupa. Najvjerojatnije će se ovaj trend nastaviti i nakon 2018.
Važno je da osim uspoređivanja fenotipskih i ciljanih pristupa, postoji jasan trend prema složenijim staničnim testovima, poput prelaska s besmrtnih staničnih linija na primarne stanice, stanice pacijenata, kokulture i 3D kulture. Eksperimentalna postavka također postaje sve sofisticiranija, ide daleko dalje od univarijantnih očitanja prema promatranju promjena u substaničnim odjeljcima, analizi jedne stanice, pa čak i slikanju stanica.
6. Organi (tijelo)-na-čipu
Mikročipovi obloženi živim ljudskim stanicama mogli bi revolucionirati razvoj lijekova, modeliranje bolesti i personaliziranu medicinu. Ovi mikročipovi, nazvani 'organi na čipovima', nude potencijalnu alternativu tradicionalnom testiranju na životinjama. U konačnici, potpuno povezivanje sustava način je da cijeli sustav "tijelo na čipu" bude idealan za otkrivanje lijekova i testiranje i validaciju kandidata za lijekove.
Ovaj trend je sada velika stvar u otkrivanju i razvoju lijekova i već smo pokrili trenutni status i kontekst paradigme "organ-na-čipu" u nedavnommini-pregled.
Iako je mnogo skepticizma postojalo prije nekih 6-7 godina, kada su perspektive na terenu artikulirali entuzijastični usvojitelji. Međutim, danas se čini da su se kritičari potpuno povukli. Ne samo da imaju regulatorne agencije i agencije za financiranjeprihvatio koncept, ali sada je sve višeusvojenikao platforma za istraživanje lijekova od strane farmacije i akademske zajednice. Više od dva tuceta organskih sustava predstavljeno je u sustavima na čipu. Pročitajte više o tomeovdje.
7. Biotisak
Područje bioprintanja ljudskih tkiva i organa ubrzano se razvija i nedvojbeno je budućnost medicine. Osnovano početkom 2016.Cellinkjedna je od prvih tvrtki u svijetu koja nudi biotintu za 3D ispis – tekućinu koja omogućuje život i rast ljudskih stanica. Sada tvrtka bioprintira dijelove tijela — nos i uši, uglavnom za testiranje lijekova i kozmetike. Također ispisuje kocke koje omogućuju istraživačima da se "igraju" sa stanicama iz ljudskih organa poput jetre.
Cellink se nedavno udružio s CTI Biotech, francuskom medicinskom tvrtkom specijaliziranom za proizvodnju tkiva raka, kako bi značajno unaprijedio područje istraživanja raka i otkrivanja lijekova.
Mladi biotehnološki startup u biti će pomoći CTI-ju u 3D ispisu replika tumora raka, miješanjem Cellinkove biotinte s uzorkom stanica raka pacijenta. To će pomoći istraživačima u identificiranju novih tretmana protiv specifičnih vrsta raka.
Još jedan biotehnološki startup koji razvija tehnologiju 3D ispisa za ispis bioloških materijala — spinout tvrtka sa Sveučilišta Oxford, OxSyBio, kojaupravo osigurao 10 milijuna funtiu financiranju serije A.
Dok je 3D bioprinting izuzetno korisna tehnologija, on je statičan i neživ jer uzima u obzir samo početno stanje ispisanog objekta. Napredniji pristup je ugraditi "vrijeme" kao četvrtu dimenziju u tiskane bio-objekte (tzv. "4D bioprinting"), čineći ih sposobnima mijenjati svoje oblike ili funkcionalnost s vremenom kada se nametne vanjski podražaj.Ovdjeje pronicljiva recenzija o 4D biotisku.
Završna perspektiva
Čak i bez dubljeg poniranja u svaki od upravo opisanih glavnih trendova, trebalo bi postati očito da će AI preuzimati sve veći dio akcije. Sva ta nova područja inovacija u biofarmaciji postala su usredotočena na velike podatke. Ova okolnost sama po sebi predviđa nadmoćnu ulogu umjetne inteligencije, napominjući također, kao postskriptum ovog prikaza teme, da umjetna inteligencija uključuje višestruke analitičke i numeričke alate koji prolaze kroz kontinuiranu evoluciju. Primjene umjetne inteligencije u otkrivanju lijekova i ranoj fazi razvoja većinom su usmjerene na otkrivanje skrivenih obrazaca i zaključaka koji povezuju uzroke i posljedice koje inače nije moguće utvrditi ili razumjeti.
Prema tome, podskup alata umjetne inteligencije koji se koriste u farmaceutskim istraživanjima prikladnije spada pod nadimak "strojna inteligencija" ili "strojno učenje". One mogu biti nadzirane ljudskim vodstvom, kao u klasifikatorima i statističkim metodama učenja, ili nenadzirane u svom unutarnjem radu kao u implementaciji raznih vrsta umjetnih neuronskih mreža. Jezična i semantička obrada te probabilističke metode za nesigurno (ili nejasno) zaključivanje također imaju korisnu ulogu.
Razumijevanje načina na koji se ove različite funkcije mogu integrirati u široku disciplinu "AI" zastrašujući je zadatak kojeg bi se trebale prihvatiti sve zainteresirane strane. Jedno od najboljih mjesta za traženje objašnjenja i pojašnjenja jeData Science Centralportalu, a posebno objave na blogu Vincenta Granvillea, koji redovitopojašnjava razlikeizmeđu umjetne inteligencije, strojnog oslanjanja, dubokog učenja i statistike. Upoznavanje sa detaljima umjetne inteligencije u cjelini neizostavna je komponenta da budete u toku ili ispred bilo kojeg biofarmacelijskog trenda.
Vrijeme objave: 29. svibnja 2018