Prema studiji objavljenoj umobitel,istraživači su razvili specifični inhibitor za KRASG12C nazvan ARS-1602 koji je inducirao regresiju tumora kod miševa.
"Ova studija pruža in vivo dokaz da se mutirani KRAS može selektivno ciljati i otkriva da ARS-1620 predstavlja novu generaciju inhibitora specifičnih za KRASG12C s obećavajućim terapijskim potencijalom", istaknuo je glavni autor, dr. Matthew R Janes, iz Wellspring Biosciences u San Diego, CA, i kolege.
Mutacije KRAS-a su najčešće mutirani onkogeni, a prethodna istraživanja su pokazala da otprilike 30% tumora sadrži mutacije RAS-a. Specifične KRAS mutacije dominiraju unutar specifičnih tipova tumora. Na primjer, KRASG12C je dominantna mutacija u raku pluća nemalih stanica (NSCLC), a također se nalazi u adenokarcinomima gušterače i debelog crijeva.
Unatoč prevalenciji i desetljećima istraživanja koja ističu mutirani KRAS kao središnji pokretač tumorigeneze i kliničke rezistencije, mutirani KRAS bio je tvrdoglava meta.
Različite strategije pokušale su identificirati male molekule koje ciljaju na KRAS, ali su rezultirale ograničenim potiskivanjem KRAS-a u stanicama. To je motiviralo autore da osmisle spoj za poboljšanje inhibitora specifičnih za KRAS, uključujući inhibitore KRASG12C s prekidačem 2 džepa (S-IIP) koji se vežu i reagiraju s GDP-vezanim stanjem KRAS-a, hvatajući ga u neaktivnoj konformaciji.
Da bi bio učinkovit, inhibitor mora imati visoku moć i brzu kinetiku vezanja. Također mora imati optimalna farmakokinetička svojstva kako bi održao izloženost i trajanje dovoljno dugo da uhvati GDP-vezano neaktivno stanje KRAS-a koji prolazi kroz brzi ciklus nukleotida.
Istraživači su dizajnirali i sintetizirali ARS-1620 sa svojstvima sličnim lijeku i poboljšanom snagom u odnosu na spojeve prve generacije. Učinkovitost i kinetika kroz stanične linije s mutantnim alelom su zatim procijenjene kako bi se utvrdilo je li zauzetost cilja za inhibiciju KRAS-GTP u tumorima dovoljna.
Procijenjena je inhibicija rasta stanica, kao i mogućnost nespecifičnih reakcija koje bi mogle ukazivati na potencijal toksičnosti.
Konačno, za procjenu zauzetosti cilja in vivo, oralno ARS-1620 davan je miševima s utvrđenim modelima potkožnog ksenografta koji su nosili KRAS p.G12C kao jedna doza ili dnevno tijekom 5 dana.
Istraživači su izvijestili da ARS-1620 značajno inhibira rast tumora na način ovisan o dozi i vremenu uz izraženu regresiju tumora.
U pet modela ksenografta NSCLC staničnih linija kod miševa, svi su modeli odgovorili nakon dva do tri tjedna liječenja, a četiri od pet pokazala su značajnu supresiju rasta tumora. Osim toga, ARS-1620 se dobro podnosio bez uočene kliničke toksičnosti tijekom razdoblja liječenja.
"Zajedno, in vivo dokazi da je ARS-1620 široko učinkovit kao pojedinačni agens na modelima NSCLC-a pružaju dokaz koncepta da bi značajan dio pacijenata s mutacijama p.G12C KRAS mogao imati koristi od terapija usmjerenih na KRASG12C", izjavili su autori.
Dodali su da je ARS-1620 izravni inhibitor male molekule KRASG12C koji je snažan, selektivan, oralno bioraspoloživ i dobro se podnosi.
Vrijeme objave: 22. svibnja 2018