में प्रकाशित एक अध्ययन के अनुसारकक्ष,शोधकर्ताओं ने KRASG12C के लिए ARS-1602 नामक एक विशिष्ट अवरोधक विकसित किया है जो चूहों में ट्यूमर प्रतिगमन को प्रेरित करता है।
"यह अध्ययन विवो सबूत प्रदान करता है कि उत्परिवर्ती केआरएएस को चुनिंदा रूप से लक्षित किया जा सकता है, और एआरएस -1620 को आशाजनक चिकित्सीय क्षमता के साथ केआरएएसजी12सी-विशिष्ट अवरोधकों की एक नई पीढ़ी का प्रतिनिधित्व करने के रूप में प्रकट करता है," वेलस्प्रिंग बायोसाइंसेज के प्रमुख लेखक, मैथ्यू आर जेन्स, पीएचडी, ने कहा। सैन डिएगो, सीए, और सहकर्मी।
केआरएएस उत्परिवर्तन सबसे आम तौर पर उत्परिवर्तित ऑन्कोजीन हैं और पूर्व शोध से पता चला है कि लगभग 30% ट्यूमर में आरएएस उत्परिवर्तन होते हैं। विशिष्ट केआरएएस उत्परिवर्तन विशिष्ट ट्यूमर प्रकारों पर हावी होते हैं। उदाहरण के लिए KRASG12C गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) में एक प्रमुख उत्परिवर्तन है, और यह अग्न्याशय और कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा में भी पाया जाता है।
ट्यूमरजन्यजनन और नैदानिक प्रतिरोध के केंद्रीय चालक के रूप में उत्परिवर्ती केआरएएस को उजागर करने वाले अनुसंधान के प्रसार और दशकों के बावजूद, उत्परिवर्ती केआरएएस एक जिद्दी लक्ष्य रहा है।
विभिन्न रणनीतियों ने केआरएएस को लक्षित करने वाले छोटे अणुओं की पहचान करने का प्रयास किया है, लेकिन उनके परिणामस्वरूप कोशिकाओं में केआरएएस का सीमित दमन हुआ है। इसने लेखकों को केआरएएस-विशिष्ट अवरोधकों को बेहतर बनाने के लिए एक यौगिक डिजाइन करने के लिए प्रेरित किया, जिसमें स्विच 2 पॉकेट (एस-आईआईपी) केआरएएसजी12सी अवरोधक शामिल हैं जो केआरएएस की जीडीपी-बाउंड स्थिति के साथ जुड़ते हैं और प्रतिक्रिया करते हैं, इसे एक निष्क्रिय संरचना में फंसाते हैं।
प्रभावी होने के लिए, अवरोधक में उच्च क्षमता और तेजी से बाध्यकारी कैनेटीक्स होना चाहिए। तीव्र न्यूक्लियोटाइड चक्र से गुजरने वाले केआरएएस की जीडीपी-बद्ध निष्क्रिय स्थिति को पकड़ने के लिए इसमें लंबे समय तक एक्सपोज़र और अवधि बनाए रखने के लिए इष्टतम फार्माकोकाइनेटिक गुण भी होने चाहिए।
जांचकर्ताओं ने दवा जैसे गुणों के साथ ARS-1620 को डिजाइन और संश्लेषित किया, और पहली पीढ़ी के यौगिकों की तुलना में इसकी क्षमता में सुधार हुआ। उत्परिवर्ती एलील के साथ सेल लाइनों में प्रभावशीलता और गतिशीलता का मूल्यांकन यह निर्धारित करने के लिए किया गया था कि ट्यूमर में केआरएएस-जीटीपी को रोकने के लिए लक्ष्य अधिभोग पर्याप्त था या नहीं।
कोशिका वृद्धि में अवरोध, साथ ही गैर-विशिष्ट प्रतिक्रियाओं की संभावना जो विषाक्तता की संभावना का संकेत दे सकती है, का मूल्यांकन किया गया।
अंत में, विवो में लक्ष्य अधिभोग का आकलन करने के लिए, केआरएएस p.G12C वाले स्थापित चमड़े के नीचे के ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल वाले चूहों को एक खुराक के रूप में या 5 दिनों के लिए दैनिक रूप से मौखिक ARS-1620 दिया गया।
जांचकर्ताओं ने बताया कि एआरएस-1620 ने चिह्नित ट्यूमर प्रतिगमन के साथ खुराक और समय-निर्भर तरीके से ट्यूमर के विकास को काफी हद तक रोक दिया।
चूहों में एनएससीएलसी सेल लाइनों के पांच ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल में, सभी मॉडलों ने दो से तीन सप्ताह के उपचार के बाद प्रतिक्रिया व्यक्त की, और पांच में से चार ने ट्यूमर के विकास में महत्वपूर्ण दमन दिखाया। इसके अलावा, ARS-1620 को अच्छी तरह से सहन किया गया और उपचार अवधि के दौरान कोई नैदानिक विषाक्तता नहीं देखी गई।
"सामूहिक रूप से, इन विवो सबूत कि ARS-1620 NSCLC मॉडल में एकल एजेंट के रूप में व्यापक रूप से प्रभावकारी है, इस अवधारणा का प्रमाण प्रदान करता है कि p.G12C KRAS उत्परिवर्तन वाले रोगियों का एक महत्वपूर्ण हिस्सा KRASG12C-निर्देशित उपचारों से लाभान्वित हो सकता है," लेखकों ने कहा।
उन्होंने कहा कि ARS-1620 एक प्रत्यक्ष KRASG12C छोटा अणु अवरोधक है जो शक्तिशाली, चयनात्मक, मौखिक रूप से जैवउपलब्ध और अच्छी तरह से सहन करने योग्य है।
पोस्ट समय: 22 मई-2018