માં પ્રકાશિત થયેલા એક અભ્યાસ મુજબકોષ,સંશોધકોએ KRASG12C માટે ARS-1602 નામનું ચોક્કસ અવરોધક વિકસાવ્યું છે જે ઉંદરમાં ટ્યુમર રીગ્રેશનને પ્રેરિત કરે છે.
"આ અભ્યાસ વિવો પુરાવો પૂરો પાડે છે કે મ્યુટન્ટ KRAS ને પસંદગીયુક્ત રીતે લક્ષ્ય બનાવી શકાય છે, અને ARS-1620 KRASG12C-વિશિષ્ટ અવરોધકોની આશાસ્પદ રોગનિવારક સંભવિતતા સાથે નવી પેઢીનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે," નોંધ્યું લીડ લેખક, મેથ્યુ આર જેન્સ, પીએચડી, માં વેલસ્પ્રિંગ બાયોસાયન્સમાંથી. સાન ડિએગો, CA, અને સહકર્મીઓ.
KRAS પરિવર્તન એ સૌથી સામાન્ય રીતે પરિવર્તિત ઓન્કોજીન છે અને અગાઉના સંશોધનો દર્શાવે છે કે લગભગ 30% ગાંઠોમાં RAS પરિવર્તનો હોય છે. ચોક્કસ KRAS પરિવર્તનો ચોક્કસ ગાંઠ પ્રકારોમાં પ્રભુત્વ ધરાવે છે. ઉદાહરણ તરીકે KRASG12C નોન-સ્મોલ સેલ લંગ કેન્સર (NSCLC) માં મુખ્ય પરિવર્તન છે, અને તે સ્વાદુપિંડ અને કોલોરેક્ટલ એડેનોકાર્સિનોમામાં પણ જોવા મળે છે.
મ્યુટન્ટ કેઆરએએસને ટ્યુમોરીજેનેસિસ અને ક્લિનિકલ પ્રતિકારના કેન્દ્રિય ડ્રાઈવર તરીકે પ્રકાશિત કરતા સંશોધનના વ્યાપ અને દાયકાઓ હોવા છતાં, મ્યુટન્ટ કેઆરએએસ એક હઠીલા લક્ષ્ય છે.
વિવિધ વ્યૂહરચનાઓએ નાના અણુઓને ઓળખવાનો પ્રયાસ કર્યો છે જે KRAS ને લક્ષ્ય બનાવે છે, પરંતુ તેઓ કોષોમાં KRAS ના મર્યાદિત દમનમાં પરિણમ્યા છે. આનાથી લેખકોને KRAS-વિશિષ્ટ અવરોધકોને સુધારવા માટે એક કમ્પાઉન્ડ ડિઝાઇન કરવા પ્રેર્યા, જેમાં સ્વિચ 2 પોકેટ (S-IIP) KRASG12C અવરોધકોનો સમાવેશ થાય છે જે KRAS ની GDP-બાઉન્ડ સ્થિતિ સાથે જોડાય છે અને તેની સાથે પ્રતિક્રિયા આપે છે, તેને નિષ્ક્રિય રચનામાં ફસાવે છે.
અસરકારક બનવા માટે, અવરોધક પાસે ઉચ્ચ શક્તિ અને ઝડપી બંધનકર્તા ગતિશાસ્ત્ર હોવું આવશ્યક છે. ઝડપી ન્યુક્લિયોટાઇડ ચક્રમાંથી પસાર થતી KRAS ની જીડીપી-બાઉન્ડ નિષ્ક્રિય સ્થિતિને પકડવા માટે લાંબા સમય સુધી એક્સપોઝર અને સમયગાળો જાળવવા માટે તેમાં શ્રેષ્ઠ ફાર્માકોકેનેટિક ગુણધર્મો પણ હોવા જોઈએ.
તપાસકર્તાઓએ ARS-1620 ને ડ્રગ જેવા ગુણધર્મો સાથે ડિઝાઇન અને સંશ્લેષણ કર્યું, અને પ્રથમ પેઢીના સંયોજનો પર શક્તિમાં સુધારો કર્યો. મ્યુટન્ટ એલીલ સાથેની કોષ રેખાઓ પર અસરકારકતા અને ગતિશાસ્ત્રનું મૂલ્યાંકન પછી તે નક્કી કરવા માટે કરવામાં આવ્યું હતું કે શું ગાંઠોમાં KRAS-GTP ને રોકવા માટે લક્ષ્યનો વ્યવસાય પૂરતો હતો.
કોષની વૃદ્ધિમાં અવરોધ, તેમજ બિન-વિશિષ્ટ પ્રતિક્રિયાઓની શક્યતા જે ઝેરી થવાની સંભાવનાને સૂચવી શકે છે, તેનું મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું.
છેલ્લે, વિવોમાં લક્ષિત ઓક્યુપન્સીનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, મૌખિક ARS-1620 KRAS p.G12C ધરાવતા સ્થાપિત સબક્યુટેનીયસ xenograft મોડલ્સ સાથે ઉંદરને એક જ ડોઝ તરીકે અથવા દરરોજ 5 દિવસ માટે આપવામાં આવ્યું હતું.
તપાસકર્તાઓએ અહેવાલ આપ્યો છે કે ARS-1620 એ ચિહ્નિત ટ્યુમર રીગ્રેસન સાથે ડોઝ- અને સમય-આધારિત રીતે ગાંઠની વૃદ્ધિને નોંધપાત્ર રીતે અટકાવે છે.
ઉંદરમાં NSCLC સેલ લાઇનના પાંચ ઝેનોગ્રાફ્ટ મોડલ્સમાં, તમામ મોડેલોએ બે થી ત્રણ અઠવાડિયાની સારવાર પછી પ્રતિભાવ આપ્યો, અને પાંચમાંથી ચારે ગાંઠની વૃદ્ધિને નોંધપાત્ર રીતે દબાવી દીધી. વધુમાં, ARS-1620 સારવારના સમયગાળા દરમિયાન કોઈ અવલોકન કરેલ ક્લિનિકલ ટોક્સિસિટી સાથે સારી રીતે સહન કરવામાં આવ્યું હતું.
"સામૂહિક રીતે, એનએસસીએલસી મોડેલોમાં એકલ એજન્ટ તરીકે ARS-1620 વ્યાપકપણે અસરકારક હોવાના વિવો પુરાવા એ ખ્યાલનો પુરાવો પૂરો પાડે છે કે p.G12C KRAS મ્યુટેશન ધરાવતા દર્દીઓના નોંધપાત્ર ભાગને KRASG12C-નિર્દેશિત ઉપચારોથી ફાયદો થઈ શકે છે," લેખકોએ જણાવ્યું.
તેઓએ ઉમેર્યું કે ARS-1620 એ ડાયરેક્ટ KRASG12C નાના પરમાણુ અવરોધક છે જે શક્તિશાળી, પસંદગીયુક્ત, મૌખિક રીતે જૈવઉપલબ્ધ અને સારી રીતે સહન કરી શકાય તેવું છે.
પોસ્ટ સમય: મે-22-2018