Neffens in stúdzje publisearre ynSel,ûndersikers hawwe ûntwikkele in spesifike ynhibitor foar KRASG12C neamd ARS-1602 dy't feroarsake tumor regression yn mûzen.
"Dizze stúdzje jout in vivo bewiis dat mutant KRAS selektyf rjochte wurde kin, en ûntbleatet ARS-1620 as fertsjintwurdiging fan in nije generaasje fan KRASG12C-spesifike ynhibitoren mei belofte therapeutysk potinsjeel," merkte haadauteur, Matthew R Janes, PhD, fan Wellspring Biosciences yn San Diego, CA, en kollega's.
KRAS-mutaasjes binne it meast mutearre onkogen en earder ûndersyk hat oantoand dat sawat 30% fan tumors RAS-mutaasjes befetsje. Spesifike KRAS-mutaasjes dominearje binnen spesifike tumortypen. Bygelyks KRASG12C is in oerhearskjende mutaasje yn net-lytse sel longkanker (NSCLC), en it wurdt ek fûn yn panko's en kolorektale adenokarcinomen.
Nettsjinsteande de prevalens en desennia fan ûndersyk dy't mutant KRAS markearje as in sintrale bestjoerder fan tumorigenesis en klinyske ferset, hat mutant KRAS in koppich doel west.
In ferskaat oan strategyen hawwe besocht lytse molekulen te identifisearjen dy't KRAS rjochtsje, mar se hawwe resultearre yn beheinde ûnderdrukking fan KRAS yn sellen. Dit motivearre de auteurs om in ferbining te ûntwerpen om KRAS-spesifike ynhibitoren te ferbetterjen, ynklusyf de switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C-ynhibitoren dy't bine oan en reagearje mei de GDP-bûne steat fan KRAS, en it fangen yn in ynaktive konformaasje.
Om effektyf te wêzen, moat de ynhibitor hege krêft hawwe en rappe binende kinetika. It moat ek optimale farmakokinetyske eigenskippen hawwe om bleatstelling en doer foar in lang genôch tiid te behâlden om de GDP-bûne ynaktive steat fan KRAS te fangen dy't in rappe nukleotidesyklus ûndergiet.
De ûndersikers ûntwurpen en synthesized ARS-1620 mei drug-like eigenskippen, en ferbettere krêft oer earste-generaasje ferbiningen. Effektiviteit en kinetika oer sellenlinen mei it mutante allele waarden doe beoardiele om te bepalen as doelbesetting om KRAS-GTP yn tumors te ynhibearjen genôch wie.
Ynhibysje fan selgroei, lykas de mooglikheid fan net-spesifike reaksjes dy't it potensjeel foar toxiciteit kinne oanjaan, waarden evaluearre.
Uteinlik, om doelbesetting yn vivo te beoardieljen, waard orale ARS-1620 jûn oan mûzen mei fêststelde subkutane xenograftmodellen dy't KRAS p.G12C drage as ienige doasis, of deistich foar 5 dagen.
De ûndersikers rapporteare dat ARS-1620 tumorgroei signifikant ynhibearre op in dose- en tiidôfhinklike manier mei markearre tumorregression.
Yn fiif xenograft-modellen fan NSCLC-sellinen yn mûzen reagearren alle modellen nei twa oant trije wiken fan behanneling, en fjouwer fan 'e fiif lieten signifikante ûnderdrukking fan tumorgroei sjen. Derneist waard ARS-1620 goed tolerearre mei gjin waarnommen klinyske toxiciteit yn 'e behannelingperioade.
"Kollek, it in vivo bewiis dat ARS-1620 breed effektyf is as ienige agint oer NSCLC-modellen jout bewiis fan konsept dat in signifikant diel fan pasjinten mei p.G12C KRAS-mutaasjes kinne profitearje fan KRASG12C-rjochte terapyen," sei de auteurs.
Se tafoege dat ARS-1620 in direkte KRASG12C-lytse molekule-ynhibitor is dy't krêftich, selektyf, oraal biobeskikber is en goed tolerearre.
Post tiid: mei-22-2018