ARS-1620: یک مهارکننده جدید امیدوارکننده برای سرطان های جهش یافته KRAS

بر اساس مطالعه منتشر شده درسلول،محققان یک مهارکننده خاص برای KRASG12C به نام ARS-1602 ایجاد کرده‌اند که باعث پسرفت تومور در موش‌ها می‌شود.

متیو آر جینز، نویسنده ارشد این مقاله، دکتر متیو آر جینز، از Wellspring Biosciences در می‌گوید: «این مطالعه شواهدی را ارائه می‌کند که KRAS جهش‌یافته را می‌توان به طور انتخابی هدف قرار داد، و نشان می‌دهد که ARS-1620 نماینده نسل جدیدی از مهارکننده‌های خاص KRASG12C با پتانسیل درمانی امیدوارکننده است. سن دیگو، کالیفرنیا و همکاران.

جهش های KRAS شایع ترین انکوژن جهش یافته هستند و تحقیقات قبلی نشان داده است که تقریباً 30 درصد تومورها حاوی جهش RAS هستند. جهش های خاص KRAS در انواع خاص تومور غالب است. به عنوان مثال KRASG12C یک جهش غالب در سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) است، و همچنین در آدنوکارسینوم های پانکراس و کولورکتال یافت می شود.

علیرغم شیوع و چندین دهه تحقیق که KRAS جهش یافته را به عنوان محرک اصلی تومورزایی و مقاومت بالینی برجسته می کند، KRAS جهش یافته یک هدف سرسخت بوده است.

استراتژی‌های مختلفی برای شناسایی مولکول‌های کوچکی که KRAS را هدف قرار می‌دهند، تلاش کرده‌اند، اما منجر به سرکوب محدود KRAS در سلول‌ها شده‌اند. این امر نویسندگان را برانگیخت تا ترکیبی را برای بهبود مهارکننده‌های خاص KRAS، از جمله مهارکننده‌های KRASG12C سوییچ ۲ جیبی (S-IIP) طراحی کنند که به وضعیت محدود به تولید ناخالص داخلی KRAS متصل شده و با آن واکنش نشان می‌دهد و آن را در یک ترکیب غیرفعال به دام می‌اندازد.

برای موثر بودن، بازدارنده باید دارای قدرت بالا و سینتیک اتصال سریع باشد. همچنین باید دارای خواص فارماکوکینتیک بهینه برای حفظ قرار گرفتن در معرض و مدت زمان کافی برای ثبت وضعیت غیرفعال KRAS محدود به تولید ناخالص داخلی در چرخه نوکلئوتیدی سریع باشد.

محققین ARS-1620 را با خواص دارو مانند طراحی و سنتز کردند و قدرت آن را نسبت به ترکیبات نسل اول بهبود بخشیدند. سپس اثربخشی و سینتیک در خطوط سلولی با آلل جهش یافته برای تعیین اینکه آیا اشغال هدف برای مهار KRAS-GTP در تومورها کافی است یا خیر، مورد ارزیابی قرار گرفت.

مهار رشد سلول، و همچنین احتمال واکنش های غیر اختصاصی که می تواند پتانسیل سمیت را نشان دهد، مورد ارزیابی قرار گرفت.

در نهایت، برای ارزیابی اشغال هدف در داخل بدن، ARS-1620 خوراکی به موش‌هایی با مدل‌های پیوند زنوگرافت زیر جلدی که دارای KRAS p.G12C بودند به‌صورت تک دوز یا روزانه به مدت 5 روز داده شد.

محققان گزارش دادند که ARS-1620 به طور قابل توجهی رشد تومور را به روشی وابسته به دوز و زمان با رگرسیون مشخص تومور مهار می کند.

در پنج مدل پیوند زنوگرافت از رده‌های سلولی NSCLC در موش، همه مدل‌ها پس از دو تا سه هفته درمان پاسخ دادند و چهار مورد از پنج مورد سرکوب قابل‌توجهی از رشد تومور را نشان دادند. علاوه بر این، ARS-1620 به خوبی بدون سمیت بالینی مشاهده شده در طول دوره درمان تحمل شد.

نویسندگان بیان کردند: «در مجموع، شواهد in vivo مبنی بر اینکه ARS-1620 به طور گسترده به عنوان یک عامل منفرد در مدل‌های NSCLC مؤثر است، اثبات این مفهوم را ارائه می‌دهد که بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به جهش p.G12C KRAS ممکن است از درمان‌های هدایت‌شده با KRASG12C بهره‌مند شوند».

آنها اضافه کردند که ARS-1620 یک مهارکننده مستقیم مولکول کوچک KRASG12C است که قوی، انتخابی، زیستی خوراکی و به خوبی قابل تحمل است.