ARS-1620: Usa ka nagsaad nga bag-ong tigpugong alang sa KRAS-mutant nga mga kanser

Sumala sa usa ka pagtuon nga gipatik saCell,Ang mga tigdukiduki nakahimo og usa ka piho nga tigpugong alang sa KRASG12C nga gitawag og ARS-1602 nga nag-aghat sa pagbag-o sa tumor sa mga ilaga.

"Kini nga pagtuon naghatag sa vivo nga ebidensya nga ang mutant KRAS mahimong pilion nga target, ug nagpadayag sa ARS-1620 nga nagrepresentar sa usa ka bag-ong henerasyon sa KRASG12C-specific nga mga inhibitor nga adunay maayong potensyal sa pagtambal," ingon ang nanguna nga tagsulat, Matthew R Janes, PhD, gikan sa Wellspring Biosciences sa San Diego, CA, ug mga kauban.

Ang mutation sa KRAS mao ang labing kasagarang mutated oncogene ug ang una nga panukiduki nagpakita nga gibana-bana nga 30% sa mga tumor adunay mga mutation sa RAS. Ang piho nga mutation sa KRAS nagdominar sulod sa piho nga mga tipo sa tumor. Pananglitan, ang KRASG12C kay kasagarang mutation sa non-small cell lung cancer (NSCLC), ug makita usab kini sa pancreatic ug colorectal adenocarcinomas.

Bisan pa sa pagkaylap ug mga dekada sa panukiduki nga nagpasiugda sa mutant KRAS ingon usa ka sentro nga drayber sa tumorigenesis ug klinikal nga pagsukol, ang mutant KRAS usa ka gahi nga target.

Ang lainlaing mga estratehiya misulay sa pag-ila sa gagmay nga mga molekula nga nagpunting sa KRAS, apan kini miresulta sa limitado nga pagsumpo sa KRAS sa mga selula. Kini nag-aghat sa mga tagsulat sa pagdesinyo sa usa ka compound aron mapaayo ang KRAS-specific inhibitors, lakip ang switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C inhibitors nga nagbugkos ug nag-reaksyon sa GDP-bound nga estado sa KRAS, nag-trap niini sa usa ka dili aktibo nga conformation.

Aron mahimong epektibo, ang tigpugong kinahanglan adunay taas nga potency ug paspas nga pagbugkos kinetics. Kinahanglan usab nga adunay labing maayo nga mga kabtangan sa pharmacokinetic aron mapadayon ang pagkaladlad ug gidugayon sa taas nga panahon aron makuha ang dili aktibo nga estado sa GDP nga KRAS nga nag-agi sa usa ka paspas nga siklo sa nucleotide.

Gidisenyo ug gi-synthesize sa mga imbestigador ang ARS-1620 nga adunay mga kabtangan nga sama sa droga, ug gipaayo ang potency sa mga first-generation compound. Ang pagka-epektibo ug kinetics sa mga linya sa cell nga adunay mutant allele gisusi aron mahibal-an kung ang target nga pag-okupar aron mapugngan ang KRAS-GTP sa mga tumor igo na.

Ang pagpugong sa pagtubo sa selula, ingon man ang posibilidad sa dili piho nga mga reaksyon nga mahimong magpakita sa potensyal sa pagkahilo, gisusi.

Sa katapusan, aron masusi ang target nga pag-okupar sa vivo, ang oral ARS-1620 gihatag sa mga ilaga nga adunay natukod nga subcutaneous xenograft nga mga modelo nga nagdala sa KRAS p.G12C isip usa ka dosis, o kada adlaw sulod sa 5 ka adlaw.

Gi-report sa mga imbestigador nga ang ARS-1620 hinungdanon nga nakapugong sa pagtubo sa tumor sa usa ka paagi nga nagsalig sa dosis ug oras nga adunay marka nga pagbag-o sa tumor.

Sa lima ka xenograft nga mga modelo sa mga linya sa selula sa NSCLC sa mga ilaga, ang tanan nga mga modelo mitubag human sa duha ngadto sa tulo ka semana nga pagtambal, ug upat sa lima ang nagpakita sa mahinungdanon nga pagsumpo sa pagtubo sa tumor. Dugang pa, ang ARS-1620 maayo nga gitugot nga walay nakita nga clinical toxicity sa panahon sa pagtambal.

"Sa kinatibuk-an, ang in vivo nga ebidensya nga ang ARS-1620 kaylap nga epektibo isip usa ka ahente sa tibuok NSCLC nga mga modelo naghatag og pamatuod sa konsepto nga ang usa ka mahinungdanon nga bahin sa mga pasyente nga adunay p.G12C KRAS mutation mahimong makabenepisyo gikan sa KRASG12C-directed nga mga terapiya," miingon ang mga tagsulat.

Gidugang nila nga ang ARS-1620 usa ka direkta nga KRASG12C nga gamay nga molekula nga tigpugong nga kusgan, mapilion, oral bioavailable, ug maayo ang pagtugot.