Budući da su pod sve većim pritiskom da se takmiče u izazovnom ekonomskom i tehnološkom okruženju, farmaceutske i biotehnološke kompanije moraju kontinuirano inovirati u svojim programima istraživanja i razvoja kako bi bile ispred igre.
Vanjske inovacije dolaze u različitim oblicima i potiču na različitim mjestima - od univerzitetskih laboratorija, do privatnih startupa podržanih rizičnim kapitalom i ugovornih istraživačkih organizacija (CRO). Hajde da pređemo na pregled nekih od najuticajnijih istraživačkih trendova koji će biti „vrući“ u 2018. godini i kasnije, i da sumiramo neke od ključnih aktera koji pokreću inovacije.
BioPharmaTrend je sumirao prošlu godinunekoliko važnih trendovakoji utiču na biofarmaceutsku industriju, odnosno: unapređenje različitih aspekata tehnologija za uređivanje gena (uglavnom, CRISPR/Cas9); fascinantan rast u oblasti imunoonkologije (CAR-T ćelije); sve veći fokus na istraživanje mikrobioma; produbljivanje interesovanja za preciznu medicinu; neki važni napredak u otkrivanju antibiotika; rastuće uzbuđenje zbog vještačke inteligencije (AI) za otkrivanje/razvoj lijekova; kontroverzan, ali brz rast u području medicinskog kanabisa; i kontinuirani fokus farmacije na uključivanje u modele outsourcinga istraživanja i razvoja radi pristupa inovacijama i stručnosti.
Ispod je nastavak ovog pregleda sa još nekoliko aktivnih oblasti istraživanja koje je dodato na listu, i nekim proširenim komentarima o trendovima navedenim iznad — gde je relevantno.
1. Usvajanje umjetne inteligencije (AI) od strane farmacije i biotehnologije
Uz svu hajbu oko umjetne inteligencije danas, teško je bilo koga iznenaditi ovim trendom u farmaceutskim istraživanjima. Međutim, treba napomenuti da kompanije vođene veštačkom inteligencijom zaista počinju da dobijaju na snazi kod velikih farmacija i drugih vodećih igrača nauke o životu, sa mnogo istraživačkih partnerstava i programa saradnje –ovdjeje lista ključnih poslova do sada, iovdjeje kratak pregled nekih značajnih aktivnosti u prostoru „AI za otkrivanje droga“ u posljednjih nekoliko mjeseci.
Potencijal alata baziranih na umjetnoj inteligenciji sada se istražuje u svim fazama otkrivanja i razvoja lijekova — od istraživanja istraživačkih podataka i pomoći u identifikaciji i validaciji cilja, do pomaganja u pronalaženju novih olovnih spojeva i kandidata za lijekove i predviđanja njihovih svojstava i rizika. I konačno, softver baziran na umjetnoj inteligenciji sada može pomoći u planiranju kemijske sinteze za dobivanje jedinjenja od interesa. AI se također primjenjuje za planiranje pretkliničkih i kliničkih ispitivanja i analizu biomedicinskih i kliničkih podataka.
Osim ciljanog otkrivanja lijekova, AI se primjenjuje u drugim istraživačkim područjima, na primjer, u programima otkrivanja fenotipskih lijekova — analizirajući podatke iz metoda skrininga visokog sadržaja.
Sa velikim fokusom startupa vođenih umjetnom inteligencijom na otkrivanje lijekova malih molekula, postoji i interes za primjenom takvih tehnologija za otkrivanje i razvoj bioloških lijekova.
2. Proširivanje hemijskog prostora za istraživanja otkrića lijekova
Vitalni dio svakog programa otkrivanja lijekova malih molekula je istraživanje pogodaka — identifikacija onih molekula polazne tačke koji bi krenuli na put ka uspješnim lijekovima (iako rijetko prežive ovo putovanje) — putem brojnih faza optimizacije, validacije i testiranja.
Ključni element istraživanja hita je pristup proširenom i hemijski raznolikom prostoru molekula poput droge za odabir kandidata, posebno za ispitivanje nove ciljne biologije. S obzirom na to da su postojeće kolekcije spojeva u rukama farmaceuta izgrađene dijelom na osnovu dizajna malih molekula koji ciljaju na poznate biološke mete, nove biološke mete zahtijevaju nove dizajne i nove ideje, umjesto da se pretjerano reciklira ista kemija.
Prateći ovu potrebu, akademske laboratorije i privatne kompanije stvaraju baze podataka o hemijskim jedinjenjima daleko iznad onoga što je dostupno u tipičnim zbirkama farmaceutskih kompanija. Primjeri uključuju GDB-17 bazu podataka virtualnih molekula koja sadrži 166,4 milijarde molekula iFDB-17od 10 miliona molekula sličnih fragmentima sa do 17 teških atoma;ZINK– besplatna baza podataka komercijalno dostupnih jedinjenja za virtuelni skrining, koja sadrži 750 miliona molekula, uključujući 230 miliona u 3D formatima spremnim za spajanje; i nedavni razvoj sintetički dostupnog REadily AvailaBLe (REAL) hemijskog prostora od strane Enamine - 650 miliona molekula koje se mogu pretraživati putemPRAVI Space Navigatorsoftver, i337 miliona molekula za pretraživanje(po sličnosti) u EnamineStore.
Alternativni pristup za pristup novom hemijskom prostoru nalik na drogu za istraživanje hita je korištenje DNK kodirane bibliotečke tehnologije (DELT). Zahvaljujući "split-and-pool" prirodi DELT sinteze, postaje moguće napraviti ogroman broj jedinjenja na troškovno i vremenski efikasan način (milioni do milijarde jedinjenja).Evoje pronicljiv izvještaj o istorijskoj pozadini, konceptima, uspjesima, ograničenjima i budućnosti DNK kodirane bibliotečke tehnologije.
3. Ciljanje RNK malim molekulima
Ovo je vrući trend u prostoru za otkrivanje lijekova sa stalno rastućim uzbuđenjem: akademici, biotehnološki startupi i farmaceutske kompanije sve su aktivnije u vezi s RNK ciljanjem, iako je neizvjesnost također velika.
U živom organizmu,DNKpohranjuje informacije zaproteinasinteza iRNAizvršava instrukcije kodirane u DNK koje vode do sinteze proteina u ribosomima. Dok je većina lijekova usmjerena na bjelančevine odgovorne za bolest, ponekad to nije dovoljno za suzbijanje patogenih procesa. Čini se kao pametna strategija započeti ranije u procesu i utjecati na RNK prije nego što su proteini uopće sintetizirani, čime se značajno utječe na proces translacije genotipa u neželjeni fenotip (manifestacija bolesti).
Problem je u tome što su RNK poznate kao strašne mete za male molekule - one su linearne, ali sposobne da se nespretno uvijaju, savijaju ili lijepe za sebe, slabo dajući svoj oblik pogodnim džepovima za vezivanje lijekova. Osim toga, za razliku od proteina, oni se sastoje od samo četiri građevna bloka nukleotida što ih čini vrlo sličnim i teškim za selektivno ciljanje malih molekula.
međutim,niz nedavnih napretkasugeriraju da je zapravo moguće razviti male molekule slične lijeku, biološki aktivne male molekule koje ciljaju RNK. Nova naučna saznanja izazvala su zlatnu groznicu za RNK -najmanje desetak kompanijaimaju programe posvećene tome, uključujući veliku farmaciju (Biogen, Merck, Novartis i Pfizer) i biotehnološke startupe poput Arrakis Therapeutics sa38 miliona dolara serije A runda2017. i Expansion Therapeutics –Serija A od 55 miliona dolara početkom 2018.
4. Novo otkriće antibiotika
Sve je veća zabrinutost zbog porasta bakterija otpornih na antibiotike – superbakterica. One su odgovorne za oko 700.000 smrtnih slučajeva širom svijeta svake godine, a prema pregledu britanske vlade ovaj broj može dramatično porasti - do 10 miliona do 2050. Bakterije evoluiraju i razviju otpornost na antibiotike koji su se tradicionalno koristili s velikim uspjehom, a zatim postaju beskorisno s vremenom.
Neodgovorno propisivanje antibiotika za liječenje jednostavnih slučajeva kod pacijenata i široka upotreba antibiotika u stočarstvu ugrožavaju situaciju ubrzavajući stopu bakterijskih mutacija, čineći ih otpornim na lijekove alarmantnom brzinom.
S druge strane, otkrivanje antibiotika bilo je neprivlačno područje za farmaceutska istraživanja, u poređenju s razvojem 'ekonomski izvodljivijih' lijekova. To je vjerovatno ključni razlog za presušivanje lanca novih klasa antibiotika, pri čemu je posljednji uveden prije više od trideset godina.
Danas otkrivanje antibiotika postaje privlačnije područje zbog nekih korisnih promjena u regulatornom zakonodavstvu, stimulirajući farmaciju da uloži novac u programe otkrivanja antibiotika i poduhvatne investitore - u biotehnološke startape koji razvijaju obećavajuće antibakterijske lijekove. 2016. jedan od nas (AB)pregledao stanje otkrića lijekova za antibiotikei sažeo neke od obećavajućih startupa u svemiru, uključujući Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics i Entasis Therapeutics.
Značajno je da je jedno od uzbudljivijih nedavnih otkrića u oblasti antibiotikaotkriće Teixobactini njegove analoge 2015. godine od strane grupe naučnika predvođenih dr. Kimom Lewisom, direktorom Antimikrobnog centra za otkrivanje na Univerzitetu Northeastern. Vjeruje se da ova moćna nova klasa antibiotika može izdržati razvoj otpornosti bakterija na nju. Prošle godine, istraživači sa Univerziteta Linkoln uspješno su razvili sintetiziranu verziju teixobactina, čineći važan korak naprijed.
Sada su istraživači iz Singapurskog instituta za istraživanje očiju pokazali da sintetička verzija lijeka može uspješno izliječiti keratitis Staphylococcus aureus na živim modelima miševa; prije nego što je aktivnost teiksobaktina pokazana samo in vitro. Sa ovim novim otkrićima, teiksobaktinu će trebati još 6-10 godina razvoja kako bi postao lijek koji liječnici mogu koristiti.
Od otkrića teiksobaktina 2015. godine, još jedna nova porodica antibiotika nazvana malacidiniotkriveno početkom 2018. Ovo otkriće je još uvijek u ranoj fazi i nije ni približno razvijeno kao najnovije istraživanje o teiksobaktinu.
5. Fenotipski skrining
Kredit za sliku:SciLifeLab
2011. autori David Swinney i Jason Anthonyobjavili rezultate svojih nalazao tome kako su novi lijekovi otkriveni između 1999. i 2008. otkrivajući činjenicu da je znatno više prvih u klasi lijekova malih molekula zapravo otkriveno korištenjem fenotipskog skrininga nego pristupa zasnovanih na ciljanju (28 odobrenih lijekova prema 17, respektivno) - i to je još upečatljivije imajući u vidu da je u navedenom periodu glavni fokus bio pristup zasnovan na ciljevima.
Ova utjecajna analiza pokrenula je renesansu paradigme otkrivanja fenotipskih lijekova od 2011. — kako u farmaceutskoj industriji tako iu akademskoj zajednici. Nedavno su naučnici iz Novartisaizvršio pregledtrenutnog stanja ovog trenda i došao do zaključka da, iako su se farmaceutske istraživačke organizacije susrele sa značajnim izazovima s fenotipskim pristupom, u posljednjih 5 godina postoji sve manji broj ciljanih pregleda i porast fenotipskih pristupa. Najvjerovatnije će se ovaj trend nastaviti i nakon 2018.
Ono što je važno, osim poređenja fenotipskih i ciljanih pristupa, postoji jasan trend prema složenijim ćelijskim testovima, kao što je prelazak sa besmrtnih ćelijskih linija na primarne ćelije, ćelije pacijenata, ko-kulture i 3D kulture. Eksperimentalna postavka također postaje sve sofisticiranija, nadilazeći univarijantna očitavanja prema promatranju promjena u subcelularnim odjeljcima, analizi jedne ćelije, pa čak i slikanju ćelija.
6. Organi (tijelo)-na-čipu
Mikročipovi obloženi živim ljudskim ćelijama mogli bi revolucionirati razvoj lijekova, modeliranje bolesti i personaliziranu medicinu. Ovi mikročipovi, nazvani 'organi-on-chips', nude potencijalnu alternativu tradicionalnom testiranju na životinjama. Na kraju krajeva, potpuno povezivanje sistema je način da se cijeli sistem “tijelo na čipu” bude idealan za otkrivanje lijekova i testiranje i validaciju kandidata za lijekove.
Ovaj trend je sada velika stvar u otkrivanju i razvoju lijekova i već smo pokrili trenutni status i kontekst paradigme „organ-on-a-chip” u nedavnommini-recenzija.
Dok je mnogo skepticizma postojalo prije nekih 6-7 godina, kada su entuzijastični usvojitelji artikulirali perspektive na terenu. Danas se, međutim, čini da su kritičari potpuno povučeni. Ne samo da imaju regulatorne i finansijske agencijeprihvatio koncept, ali sada je sve višeusvojenokao platforma za istraživanje lijekova od strane farmacije i akademske zajednice. Preko dvadesetak sistema organa zastupljeno je u sistemima na čipu. Pročitajte više o tomeovdje.
7. Bioprinting
Oblast bioštampanja ljudskih tkiva i organa se ubrzano razvija i to je, nesumnjivo, budućnost medicine. Osnovan početkom 2016.Cellinkje jedna od prvih kompanija u svijetu koja je ponudila bioink za 3D štampanje – tečnost koja omogućava život i rast ljudskih ćelija. Sada kompanija bioprintira dijelove tijela - nosove i uši, uglavnom za testiranje lijekova i kozmetike. Takođe štampa kocke koje omogućavaju istraživačima da se "igraju" sa ćelijama iz ljudskih organa kao što su jetra.
Cellink je nedavno sklopio partnerstvo sa CTI Biotech, francuskom medicinskom kompanijom specijalizovanom za proizvodnju tkiva raka, kako bi značajno unapredio oblast istraživanja raka i otkrivanja lekova.
Mladi biotehnološki startup će u suštini pomoći CTI-u da 3D štampa replike tumora raka, miješanjem biomastila Cellinka sa uzorkom ćelija raka pacijenta. Ovo će pomoći istraživačima da identifikuju nove tretmane protiv specifičnih tipova raka.
Još jedan biotehnološki startup koji razvija tehnologiju 3D štampanja za štampanje bioloških materijala — OxSyBio, spinout kompanija Univerziteta Oxford, kojaupravo osigurao 10 miliona funtiu finansiranju serije A.
Iako je 3D bioprinting izuzetno korisna tehnologija, on je statičan i neživ jer uzima u obzir samo početno stanje odštampanog objekta. Napredniji pristup je inkorporiranje „vremena“ kao četvrte dimenzije u štampane bio-objekte (tzv. „4D bioprinting“), čineći ih sposobnim da mijenjaju svoje oblike ili funkcionalnosti s vremenom kada se nametne vanjski stimulans.Evoje pronicljiva recenzija o 4D bioprintingu.
Zatvaranje perspektive
Čak i bez dubokog uranjanja u svaki od upravo opisanih vrhunskih trendova, trebalo bi postati očigledno da će AI uzimati sve veći dio akcije. Sva ova nova područja biofarma inovacija su postala usredsređena na velike podatke. Ova okolnost sama po sebi nagoveštava prevashodnu ulogu AI, napominjući takođe, kao postskriptum ovog pokrivanja teme, da AI obuhvata više, analitičkih i numeričkih alata koji prolaze kroz kontinuiranu evoluciju. Primjena umjetne inteligencije u otkrivanju lijekova i ranoj fazi razvoja uglavnom je usmjerena na otkrivanje skrivenih obrazaca i zaključaka koji povezuju uzroke i posljedice koje inače nisu prepoznatljive ili shvatljive.
Stoga, podskup AI alata koji se koriste u farmaceutskim istraživanjima prikladnije spada pod naziv „mašinska inteligencija” ili „mašinsko učenje”. One mogu biti i nadgledane ljudskim vodstvom, kao u klasifikatorima i statističkim metodama učenja, ili nenadzirane u njihovom unutrašnjem radu kao u implementaciji različitih vrsta umjetnih neuronskih mreža. Jezička i semantička obrada i probabilističke metode za nesigurno (ili nejasno) zaključivanje takođe igraju korisnu ulogu.
Razumijevanje načina na koji se ove različite funkcije mogu integrirati u široku disciplinu “AI” je zastrašujući zadatak koji bi sve zainteresirane strane trebale preduzeti. Jedno od najboljih mjesta za traženje objašnjenja i pojašnjenja jeData Science Centralportala, a posebno blog postova Vincenta Granvillea, koji redovnorazjašnjava razlikeizmeđu AI, oslanjanja na mašine, dubokog učenja i statistike. Upoznavanje sa svim detaljima AI u cjelini je nezamjenjiva komponenta držanja u toku ili ispred bilo kojih trendova u biofarmi.
Vrijeme objave: 29.05.2018