Тъй като са под непрекъснато нарастващ натиск да се конкурират в предизвикателна икономическа и технологична среда, фармацевтичните и биотехнологичните компании трябва непрекъснато да правят иновации в своите програми за научноизследователска и развойна дейност, за да останат пред играта.
Външните иновации идват под различни форми и произхождат от различни места – от университетски лаборатории до частни стартиращи фирми, подкрепени от рисков капитал, и договорни изследователски организации (CRO). Нека да прегледаме някои от най-влиятелните изследователски тенденции, които ще бъдат „горещи“ през 2018 г. и след това, и да обобщим някои от ключовите играчи, движещи иновациите.
Миналата година BioPharmaTrend обобщиняколко важни тенденциизасягащи биофармацевтичната индустрия, а именно: напредък на различни аспекти на технологиите за редактиране на гени (главно CRISPR/Cas9); завладяващ растеж в областта на имуноонкологията (CAR-T клетки); нарастващ фокус върху изследването на микробиомите; задълбочаващ се интерес към прецизната медицина; някои важни постижения в откриването на антибиотици; нарастващо вълнение относно изкуствения интелект (AI) за откриване/разработване на лекарства; спорен, но бърз растеж в областта на медицинския канабис; и непрекъснато съсредоточаване на фармацевтиката върху ангажиране в модели за аутсорсинг на R&D за достъп до иновации и експертен опит.
По-долу е продължение на този преглед с няколко по-активни области на изследване, добавени към списъка, и някои разширени коментари за тенденциите, посочени по-горе - където е уместно.
1. Възприемане на изкуствения интелект (AI) от фармацевтиката и биотехнологиите
С целия шум около AI в днешно време е трудно да изненадате някого с тази тенденция във фармацевтичните изследвания. Все пак трябва да се отбележи, че компаниите, управлявани от ИИ, наистина започват да се привличат с големи фармацевтични и други водещи играчи в областта на науката за живота, с много изследователски партньорства и програми за сътрудничество –туке списък с ключови сделки досега итуке кратък преглед на някои забележителни дейности в пространството „ИИ за откриване на лекарства“ през последните няколко месеца.
Потенциалът на инструментите, базирани на изкуствен интелект, сега се изследва на всички етапи от откриването и разработването на лекарства – от извличане на изследователски данни и подпомагане при идентифициране и валидиране на целите, до подпомагане при изготвянето на нови водещи съединения и кандидати за лекарства и прогнозиране на техните свойства и рискове. И накрая, софтуерът, базиран на AI, вече е в състояние да помогне при планирането на химичен синтез за получаване на съединения, които представляват интерес. AI се прилага и за планиране на предклинични и клинични изпитвания и анализиране на биомедицински и клинични данни.
Освен целево базираното откриване на лекарства, AI се прилага в други изследователски области, например в програми за откриване на фенотипни лекарства — анализиране на данни от методи за скрининг с високо съдържание.
С основен фокус върху стартъпите, управлявани от изкуствен интелект, върху откриването на лекарства с малки молекули, има и интерес към прилагането на такива технологии за откриване и разработване на биологични продукти.
2. Разширяване на химическото пространство за проучвания за откриване на лекарства
Жизненоважна част от всяка програма за откриване на лекарства с малки молекули е изследването на хитове — идентифициране на онези молекули от началната точка, които биха тръгнали на път към успешни лекарства (все пак рядко оцеляват след това пътуване) — чрез множество етапи на оптимизиране, валидиране и тестване.
Ключовият елемент на изследването на хитове е достъпът до разширено и химически разнообразно пространство от подобни на лекарства молекули, от които да избирате кандидати, особено за изследване на нова целева биология. Като се има предвид, че съществуващите колекции от съединения в ръцете на фармацевтиката са изградени отчасти въз основа на дизайни на малки молекули, насочени към известни биологични мишени, новите биологични мишени изискват нови дизайни и нови идеи, вместо прекомерно рециклиране на същата химия.
Следвайки тази необходимост, академичните лаборатории и частните компании създават бази данни с химични съединения, които далеч надхвърлят това, което е налично в типичните колекции от съединения на фармацевтичните компании. Примерите включват база данни GDB-17 за виртуални молекули, съдържаща 166,4 милиарда молекули иFDB-17от 10 милиона подобни на фрагменти молекули с до 17 тежки атома;ЗИНК– безплатна база данни с налични в търговската мрежа съединения за виртуален скрининг, съдържаща 750 милиона молекули, включително 230 милиона в 3D формати, готови за докинг; и скорошна разработка на синтетично достъпно REadily AvailabLe (REAL) химическо пространство от Enamine — 650 милиона молекули, които могат да се търсят чрезИСТИНСКИ космически навигаторсофтуер и337 милиона молекули за търсене(по сходство) в EnamineStore.
Алтернативен подход за достъп до ново подобно на наркотици химическо пространство за изследване на хитове е използването на ДНК-кодирана библиотечна технология (DELT). Благодарение на естеството на „разделяне и обединяване“ на синтеза на DELT, става възможно да се направят огромен брой съединения по ефективен от гледна точка на разходите и времето начин (милиони до милиарди съединения).туке проницателен доклад за историческия фон, концепциите, успехите, ограниченията и бъдещето на ДНК-кодираната библиотечна технология.
3. Насочване на РНК с малки молекули
Това е гореща тенденция в областта на откриването на лекарства с непрекъснато нарастващо вълнение: академици, биотехнологични стартиращи фирми и фармацевтични компании са все по-активни относно насочването на РНК, въпреки че несигурността също е висока.
В живия организъм,ДНКсъхранява информацията запротеинсинтез иРНКизпълнява инструкциите, кодирани в ДНК, водещи до протеинов синтез в рибозомите. Въпреки че по-голямата част от лекарствата са насочени към протеините, отговорни за дадено заболяване, понякога това не е достатъчно за потискане на патогенните процеси. Изглежда като интелигентна стратегия да се започне по-рано в процеса и да се повлияе на РНК, преди протеините дори да са били синтезирани, като по този начин се повлияе съществено процеса на транслация на генотипа към нежелан фенотип (проява на заболяване).
Проблемът е, че РНК са известни като ужасни мишени за малки молекули - те са линейни, но могат да се усукват, сгъват или залепват неумело за себе си, като не придават формата си на подходящи свързващи джобове за лекарства. Освен това, за разлика от протеините, те се състоят само от четири нуклеотидни градивни блока, което ги прави всички да изглеждат много сходни и трудни за селективно насочване от малки молекули.
обачередица скорошни постиженияпредполагат, че всъщност е възможно да се разработят подобни на лекарства, биологично активни малки молекули, които са насочени към РНК. Нови научни прозрения предизвикаха златна треска за РНК –поне дузина компанииимат програми, посветени на това, включително големи фармацевтични компании (Biogen, Merck, Novartis и Pfizer) и биотехнологични стартиращи компании като Arrakis Therapeutics с$38 милиона Серия A кръгпрез 2017 г. и Expansion Therapeutics –$55 милиона Серия А в началото на 2018 г.
4. Откриване на нови антибиотици
Има нарастваща загриженост относно нарастването на резистентните към антибиотици бактерии – супербактерии. Те са отговорни за около 700 000 смъртни случая по света всяка година и според преглед на правителството на Обединеното кралство този брой може драстично да се увеличи - до 10 милиона до 2050 г. Бактериите се развиват и развиват резистентност към антибиотиците, които традиционно се използват с голям успех, и след това стават безполезен с времето.
Безотговорното предписване на антибиотици за лечение на прости случаи при пациенти и широко разпространената употреба на антибиотици в животновъдството застрашават ситуацията, като ускоряват скоростта на бактериалните мутации, което ги прави резистентни към лекарства с тревожна скорост.
От друга страна, откриването на антибиотици е непривлекателна област за фармацевтични изследвания в сравнение с разработването на по-„икономически осъществими“ лекарства. Вероятно това е основната причина зад изсъхването на набора от нови класове антибиотици, като последният беше въведен преди повече от тридесет години.
В днешно време откриването на антибиотици става все по-привлекателна област поради някои полезни промени в регулаторното законодателство, стимулиращи фармацевтиката да налива пари в програми за откриване на антибиотици, а рисковите инвеститори — в биотехнологични стартиращи компании, разработващи обещаващи антибактериални лекарства. През 2016 г. един от нас (AB)прегледа състоянието на откриването на антибиотиции обобщи някои от обещаващите стартиращи компании в пространството, включително Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics и Entasis Therapeutics.
Трябва да се отбележи, че един от най-вълнуващите скорошни пробиви в областта на антибиотиците еоткриване на теиксобактини неговите аналози през 2015 г. от група учени, ръководени от д-р Ким Луис, директор на Центъра за антимикробни открития в Североизточния университет. Смята се, че този мощен нов клас антибиотици може да устои на развитието на бактериална резистентност срещу него. Миналата година изследователи от университета в Линкълн успешно разработиха синтезирана версия на теиксобактин, правейки важна стъпка напред.
Сега изследователи от Института за изследване на очите в Сингапур показаха, че синтетичната версия на лекарството може успешно да лекува кератит на Staphylococcus aureus в модели на живи мишки; преди активността на теиксобактин да бъде демонстрирана само in vitro. С тези нови открития теиксобактин ще се нуждае от още 6-10 години развитие, за да се превърне в лекарство, което лекарите могат да използват.
След откриването на теиксобактин през 2015 г., друга нова група антибиотици, наречени малацидини, бяхаразкрити в началото на 2018 г. Това откритие все още е в ранен етап и не е толкова развито, колкото най-новите изследвания на теиксобактин
5. Фенотипен скрининг
Кредит на изображението:SciLifeLab
През 2011 г. авторите Дейвид Суини и Джейсън Антънипубликуваха резултатите от своите откритияза това как са били открити нови лекарства между 1999 г. и 2008 г., разкривайки факта, че значително повече от първите в класа лекарства с малки молекули всъщност са били открити с помощта на фенотипен скрининг, отколкото подходи, базирани на целта (28 одобрени лекарства срещу 17, съответно) — и това е още по-впечатляващо, като се има предвид, че основният фокус през посочения период беше целевият подход.
Този влиятелен анализ предизвика ренесанс на парадигмата за откриване на фенотипни лекарства от 2011 г. насам - както във фармацевтичната индустрия, така и в академичните среди. Наскоро учени от Novartisпроведе прегледза текущото състояние на тази тенденция и стигна до заключението, че докато фармацевтичните изследователски организации са се сблъскали със значителни предизвикателства с фенотипния подход, през последните 5 години има намаляващ брой целево базирани екрани и увеличаване на фенотипните подходи. Най-вероятно тази тенденция ще продължи и след 2018 г.
Важно е, че освен простото сравняване на фенотипни и целеви подходи, има ясна тенденция към по-сложни клетъчни анализи, като преминаване от безсмъртни клетъчни линии към първични клетки, клетки на пациенти, съвместни култури и 3D култури. Експерименталната настройка също става все по-сложна, отивайки далеч отвъд едномерните показания към наблюдение на промените в субклетъчните отделения, анализ на единични клетки и дори клетъчни изображения.
6. Органи (тяло)-върху-чип
Микрочиповете, облицовани с живи човешки клетки, биха могли да революционизират разработването на лекарства, моделирането на болести и персонализираната медицина. Тези микрочипове, наречени „органи върху чипове“, предлагат потенциална алтернатива на традиционните тестове върху животни. В крайна сметка, пълното свързване на системите е начин да имате цялата система „тяло върху чип“, идеална за откриване на лекарства и тестване и валидиране на кандидат-лекарства.
Тази тенденция сега е голяма работа в областта на откриването и разработването на лекарства и ние вече покрихме текущото състояние и контекста на парадигмата „орган върху чип“ в скорошномини-преглед.
Въпреки че имаше много скептицизъм преди около 6-7 години, когато перспективите в областта бяха формулирани от ентусиазирани осиновители. Днес обаче критиците изглеждат напълно отстъпили. Има не само регулаторни и финансиращи агенциипрегърна концепцията, но сега е все по-честоосиновеникато платформа за изследване на лекарства както от фармацевтичните, така и от академичните среди. Над две дузини системи от органи са представени в системи на чип. Прочетете повече за товатук.
7. Биопечат
Областта на биопринтирането на човешки тъкани и органи се развива бързо и несъмнено е бъдещето на медицината. Основана в началото на 2016 г.,Cellinkе една от първите компании в света, която предлага биомастило за 3D печат – течност, която позволява живот и растеж на човешки клетки. Сега компанията биопринтира части от тялото - носове и уши, главно за тестване на лекарства и козметика. Той също така отпечатва кубчета, позволяващи на изследователите да „играят“ с клетки от човешки органи като черен дроб.
Cellink наскоро си партнира с CTI Biotech, френска медицинска компания, специализирана в производството на ракови тъкани, за да напредне значително в областта на изследването на рака и откриването на лекарства.
Младият биотехнологичен стартъп по същество ще помогне на CTI да отпечата 3D копия на ракови тумори, като смеси биомастилото на Cellink с проба от раковите клетки на пациента. Това ще помогне на изследователите да идентифицират нови лечения срещу специфични видове рак.
Друг биотехнологичен стартъп, разработващ технология за 3D печат за отпечатване на биологични материали - компания от Оксфордския университет, OxSyBio, коятотоку-що осигури £10 милионавъв финансиране от серия А.
Въпреки че 3D биопринтирането е изключително полезна технология, то е статично и неодушевено, защото отчита само първоначалното състояние на отпечатания обект. По-усъвършенстван подход е да се включи „времето“ като четвърто измерение в отпечатаните био-обекти (т.нар. „4D биопринтиране“), което ги прави способни да променят своите форми или функционалности с времето, когато бъде наложен външен стимул.туке проницателен преглед на 4D биопечат.
Затваряща перспектива
Дори и без дълбоко гмуркане във всяка от току-що описаните топ тенденции, трябва да стане очевидно, че AI ще поема все по-голяма част от действието. Всички тези нови области на биофармацевтични иновации са се превърнали в централни големи данни. Това обстоятелство само по себе си предвещава първостепенна роля за AI, отбелязвайки също така, като послепис към това отразяване на темата, че AI включва множество аналитични и числени инструменти, подложени на непрекъсната еволюция. Приложенията на AI при откриване на лекарства и ранен етап на разработване са в по-голямата си част насочени към разкриване на скрити модели и изводи, свързващи причини и ефекти, които иначе не могат да бъдат идентифицирани или разбираеми.
По този начин, подмножеството от AI инструменти, които се използват във фармацевтичните изследвания, попадат по-подходящо под прозвището „машинен интелект“ или „машинно обучение“. Те могат да бъдат контролирани от човешко ръководство, както при класификаторите и статистическите методи за обучение, или неконтролирани във вътрешната им работа, както при прилагането на различни видове изкуствени невронни мрежи. Езиковата и семантичната обработка и вероятностните методи за несигурни (или размити) разсъждения също играят полезна роля.
Разбирането как тези различни функции могат да бъдат интегрирани в широката дисциплина на „AI“ е трудна задача, която всички заинтересовани страни трябва да предприемат. Едно от най-добрите места за търсене на обяснения и разяснения еData Science Centralпортал и особено публикациите в блога на Винсент Гранвил, който редовноизяснява разликитемежду AI, машинно обучение, дълбоко обучение и статистика. Запознаването с тънкостите на ИИ като цяло е незаменим компонент за поддържане на крак или изпреварване на всички биофармацевтични тенденции.
Време на публикуване: 29 май 2018 г