Според проучване, публикувано вклетка,изследователите са разработили специфичен инхибитор за KRASG12C, наречен ARS-1602, който предизвиква регресия на тумора при мишки.
„Това проучване предоставя in vivo доказателства, че мутантният KRAS може да бъде селективно насочен и разкрива, че ARS-1620 представлява ново поколение специфични за KRASG12C инхибитори с обещаващ терапевтичен потенциал“, отбеляза водещият автор, Matthew R Janes, PhD, от Wellspring Biosciences в Сан Диего, Калифорния, и колеги.
KRAS мутациите са най-често мутиралият онкоген и предишни изследвания показват, че приблизително 30% от туморите съдържат RAS мутации. Специфичните KRAS мутации доминират в специфични видове тумори. Например KRASG12C е преобладаваща мутация при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), а също така се открива в панкреатични и колоректални аденокарциноми.
Въпреки разпространението и десетилетията на изследвания, подчертаващи мутантния KRAS като централен двигател на туморогенезата и клиничната резистентност, мутантният KRAS е упорита цел.
Различни стратегии са се опитали да идентифицират малки молекули, които са насочени към KRAS, но те са довели до ограничено потискане на KRAS в клетките. Това мотивира авторите да проектират съединение за подобряване на KRAS-специфичните инхибитори, включително инхибиторите на превключвателя 2 джоба (S-IIP) KRASG12C, които се свързват и реагират с GDP-свързаното състояние на KRAS, улавяйки го в неактивна конформация.
За да бъде ефективен, инхибиторът трябва да има висока ефективност и бърза кинетика на свързване. Той също така трябва да има оптимални фармакокинетични свойства, за да поддържа експозиция и продължителност за достатъчно дълго време, за да улови свързаното с GDP неактивно състояние на KRAS, подложено на бърз нуклеотиден цикъл.
Изследователите са проектирали и синтезирали ARS-1620 със свойства, подобни на лекарството, и подобрена ефективност в сравнение със съединенията от първо поколение. Ефективността и кинетиката в клетъчните линии с мутантния алел след това бяха оценени, за да се определи дали заетостта на мишената за инхибиране на KRAS-GTP в тумори е достатъчна.
Бяха оценени инхибирането на клетъчния растеж, както и възможността за неспецифични реакции, които биха могли да показват потенциална токсичност.
Накрая, за да се оцени заетостта на целта in vivo, перорален ARS-1620 беше даден на мишки с установени модели на подкожен ксенографт, носещи KRAS p.G12C като единична доза или ежедневно в продължение на 5 дни.
Изследователите съобщават, че ARS-1620 значително инхибира растежа на тумора по начин, зависим от дозата и времето, с изразена регресия на тумора.
В пет модела на ксенотрансплантация на NSCLC клетъчни линии при мишки, всички модели реагираха след две до три седмици лечение и четири от петте показаха значително потискане на туморния растеж. В допълнение, ARS-1620 се понася добре, без наблюдавана клинична токсичност по време на периода на лечение.
„Взети заедно, in vivo доказателствата, че ARS-1620 е широко ефикасен като единичен агент в моделите на NSCLC, предоставят доказателство за концепцията, че значителна част от пациентите с p.G12C KRAS мутации могат да се възползват от терапиите, насочени към KRASG12C“, заявяват авторите.
Те добавиха, че ARS-1620 е директен инхибитор на малки молекули на KRASG12C, който е мощен, селективен, орално бионаличен и добре поносим.
Време на публикуване: 22 май 2018 г