Volgens 'n studie gepubliseer inSel,navorsers het 'n spesifieke inhibeerder vir KRASG12C genaamd ARS-1602 ontwikkel wat tumorregressie in muise veroorsaak het.
"Hierdie studie verskaf in vivo bewyse dat mutante KRAS selektief geteiken kan word, en toon dat ARS-1620 'n nuwe generasie KRASG12C-spesifieke inhibeerders met belowende terapeutiese potensiaal verteenwoordig," het hoofskrywer, Matthew R Janes, PhD, van Wellspring Biosciences in San Diego, CA, en kollegas.
KRAS-mutasies is die mees algemeen gemuteerde onkogeen en vorige navorsing het getoon dat ongeveer 30% van gewasse RAS-mutasies bevat. Spesifieke KRAS-mutasies oorheers binne spesifieke tumortipes. KRASG12C is byvoorbeeld 'n oorheersende mutasie in nie-kleinselle longkanker (NSCLC), en dit word ook in pankreas- en kolorektale adenokarsinome aangetref.
Ten spyte van die voorkoms en dekades van navorsing wat mutante KRAS as 'n sentrale drywer van tumorgenese en kliniese weerstand beklemtoon, was mutante KRAS 'n hardnekkige teiken.
'n Verskeidenheid strategieë het gepoog om klein molekules te identifiseer wat KRAS teiken, maar dit het gelei tot beperkte onderdrukking van KRAS in selle. Dit het die skrywers gemotiveer om 'n verbinding te ontwerp om KRAS-spesifieke inhibeerders te verbeter, insluitend die switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C inhibeerders wat bind aan en reageer met die BBP-gebonde toestand van KRAS, wat dit vasvang in 'n onaktiewe konformasie.
Om effektief te wees, moet die inhibeerder hoë sterkte en vinnige bindingskinetika hê. Dit moet ook optimale farmakokinetiese eienskappe hê om blootstelling en duur vir 'n lang genoeg tyd te handhaaf om die BBP-gebonde onaktiewe toestand van KRAS wat 'n vinnige nukleotiedsiklus ondergaan, vas te lê.
Die ondersoekers het ARS-1620 ontwerp en gesintetiseer met dwelm-agtige eienskappe, en verbeterde sterkte teenoor eerstegenerasie verbindings. Doeltreffendheid en kinetika oor sellyne met die mutante alleel is dan geassesseer om te bepaal of teikenbesetting om KRAS-GTP in gewasse te inhibeer voldoende was.
Inhibisie van selgroei, sowel as die moontlikheid van nie-spesifieke reaksies wat die potensiaal vir toksisiteit kan aandui, is geëvalueer.
Laastens, om teikenbesetting in vivo te evalueer, is orale ARS-1620 aan muise gegee met gevestigde subkutane xenotransplantaatmodelle wat KRAS p.G12C dra as 'n enkeldosis, of daagliks vir 5 dae.
Die ondersoekers het gerapporteer dat ARS-1620 tumorgroei aansienlik geïnhibeer het op 'n dosis- en tydafhanklike wyse met merkbare tumorregressie.
In vyf xenograft-modelle van NSCLC-sellyne in muise het alle modelle na twee tot drie weke se behandeling gereageer, en vier van die vyf het beduidende onderdrukking van tumorgroei getoon. Daarbenewens is ARS-1620 goed verdra met geen waargenome kliniese toksisiteit gedurende die behandelingsperiode nie.
"Gesamentlik bied die in vivo-bewyse dat ARS-1620 breedweg doeltreffend is as 'n enkele middel oor NSCLC-modelle, 'n bewys van konsep dat 'n beduidende gedeelte van pasiënte met p.G12C KRAS-mutasies kan baat vind by KRASG12C-gerigte terapieë," het die skrywers gesê.
Hulle het bygevoeg dat ARS-1620 'n direkte KRASG12C-kleinmolekule-inhibeerder is wat kragtig, selektief, oraal biobeskikbaar is en goed verdra word.
Pos tyd: Mei-22-2018