Gẹgẹbi iwadi ti a tẹjade niCell,awọn oniwadi ti ṣe agbekalẹ inhibitor kan pato fun KRASG12C ti a pe ni ARS-1602 ti o fa ifasẹyin tumo ninu awọn eku.
"Iwadi yii pese ni ẹri vivo pe KRAS mutant le jẹ ifọkansi yiyan, ati ṣafihan ARS-1620 bi o nsoju iran tuntun ti KRASG12C-pato inhibitors pẹlu agbara iwosan ti o ni ileri,” onkọwe oludari ti o ṣe akiyesi, Matthew R Janes, PhD, lati Wellspring Biosciences in San Diego, CA, ati awọn ẹlẹgbẹ.
Awọn iyipada KRAS jẹ onkogene ti o wọpọ julọ ati iwadi iṣaaju ti fihan pe isunmọ 30% ti awọn èèmọ ni awọn iyipada RAS ni. Awọn iyipada KRAS pato jẹ gaba lori laarin awọn iru tumo kan pato. Fun apẹẹrẹ KRASG12C jẹ iyipada pataki kan ninu akàn ẹdọfóró sẹẹli ti kii ṣe kekere (NSCLC), ati pe o tun rii ni pancreatic ati adenocarcinomas colorectal.
Pelu itankalẹ ati awọn ewadun ti iwadii ti n ṣe afihan KRAS mutant bi awakọ aringbungbun ti tumorigenesis ati resistance ile-iwosan, KRAS mutant ti jẹ ibi-afẹde alagidi.
Orisirisi awọn ọgbọn ti gbiyanju lati ṣe idanimọ awọn ohun elo kekere ti o fojusi KRAS, ṣugbọn wọn ti yorisi idinku opin ti KRAS ninu awọn sẹẹli. Eyi ṣe iwuri fun awọn onkọwe lati ṣe apẹrẹ agbo kan lati mu ilọsiwaju awọn inhibitors-pato KRAS, pẹlu awọn oludena 2 apo (S-IIP) KRASG12C ti o sopọ mọ ati fesi pẹlu ipo-ipin GDP ti KRAS, ti o di idẹkùn ni isunmọ aiṣiṣẹ.
Lati munadoko, inhibitor gbọdọ ni agbara giga ati iyara abuda kinetics. O tun gbọdọ ni awọn ohun-ini elegbogi ti o dara julọ lati ṣetọju ifihan ati iye akoko pipẹ to lati mu ipo aiṣiṣẹ ti GDP ti o ni asopọ ti KRAS ti n gba ọmọ nucleotide ni iyara.
Awọn oniwadi ti ṣe apẹrẹ ati iṣakojọpọ ARS-1620 pẹlu awọn ohun-ini bii oogun, ati imudara agbara lori awọn agbo ogun-iran akọkọ. Ṣiṣe ati kinetics kọja awọn laini sẹẹli pẹlu allele mutant ni a ṣe ayẹwo lẹhinna lati pinnu boya ibugbe ibi-afẹde lati ṣe idiwọ KRAS-GTP ninu awọn èèmọ to.
Idinamọ idagbasoke sẹẹli, bakanna bi o ṣeeṣe ti awọn aati ti kii ṣe pato eyiti o le tọka agbara fun majele, ni iṣiro.
Nikẹhin, lati ṣe ayẹwo ibugbe ibi-afẹde ni vivo, ARS-1620 oral ni a fun si awọn eku pẹlu awọn awoṣe xenograft subcutaneous ti iṣeto ti o ni KRAS p.G12C bi iwọn lilo kan, tabi lojoojumọ fun awọn ọjọ 5.
Awọn oniwadi royin pe ARS-1620 ṣe idiwọ idagbasoke tumo ni pataki ni iwọn lilo- ati ọna ti o gbẹkẹle akoko pẹlu ifasilẹ tumo tumo ti o samisi.
Ni awọn awoṣe xenograft marun ti awọn laini sẹẹli NSCLC ninu awọn eku, gbogbo awọn awoṣe dahun lẹhin ọsẹ meji si mẹta ti itọju, ati mẹrin ninu marun ṣe afihan idinku pataki ti idagbasoke tumo. Ni afikun, ARS-1620 ni ifarada daradara pẹlu ko si majele ti ile-iwosan ti a ṣe akiyesi lakoko akoko itọju naa.
“Lapapọ, ẹri in vivo pe ARS-1620 jẹ imudara gbooro bi aṣoju kan kọja awọn awoṣe NSCLC n pese ẹri ti imọran pe apakan pataki ti awọn alaisan pẹlu awọn iyipada p.G12C KRAS le ni anfani lati awọn itọju ti itọsọna KRASG12C,” awọn onkọwe sọ.
Wọn fi kun pe ARS-1620 jẹ oludaniloju moleku kekere KRASG12C taara ti o ni agbara, yiyan, ti o wa ni ẹnu, ati ifarada daradara.
Akoko ifiweranṣẹ: May-22-2018