לויט אַ לערנען ארויס איןצעל,ריסערטשערז האָבן דעוועלאָפּעד אַ ספּעציפיש ינכיבאַטער פֿאַר KRASG12C גערופן ARS-1602 וואָס ינדוסט אָנוווקס ראַגרעשאַן אין מיסע.
"דער לערנען גיט אין וויוואָו זאָגן אַז מוטאַנט KRAS קענען זיין סאַלעקטיוולי טאַרגעטעד, און ריווילז ARS-1620 ווי רעפּריזענטינג אַ נייַע דור פון KRASG12C-ספּעציפיש ינכיבאַטערז מיט פּראַמאַסינג טעראַפּיוטיק פּאָטענציעל," באמערקט הויפּט מחבר, Matthew R Janes, PhD, פֿון Wellspring Biosciences אין סאַן דיעגאָ, CA, און חברים.
KRAS מיוטיישאַנז זענען די מערסט קאַמאַנלי מיוטייטיד אָנקאָגענע און פריערדיק פאָרשונג האט געוויזן אַז בעערעך 30% פון טומאָרס אַנטהאַלטן RAS מיוטיישאַנז. ספּעציפיש KRAS מיוטיישאַנז דאָמינירן אין ספּעציפיש אָנוווקס טייפּס. למשל KRASG12C איז אַ פּרידאַמאַנאַנט מיוטיישאַן אין ניט-קליין צעל לונג ראַק (NSCLC), און עס איז אויך געפֿונען אין פּאַנקרעאַטיק און קאָלאָרעקטאַל אַדענאָקאַרסינאָמאַס.
טראָץ די פּרעוואַלאַנס און דעקאַדעס פון פאָרשונג כיילייטינג מוטאַנט KRAS ווי אַ הויפט שאָפער פון טומאָריגענעסיס און קליניש קעגנשטעל, מוטאַנט KRAS איז געווען אַ פאַרביסן ציל.
א פאַרשיידנקייַט פון סטראַטעגיעס האָבן געפרוווט צו ידענטיפיצירן קליין מאַלאַקיולז וואָס צילן KRAS, אָבער זיי האָבן געפֿירט צו לימיטעד סאַפּרעשאַן פון KRAS אין סעלז. דאָס האָט מאָוטאַווייטאַד די מחברים צו פּלאַן אַ קאַמפּאַונד צו פֿאַרבעסערן KRAS-ספּעציפיש ינכיבאַטערז, אַרייַנגערעכנט די באַשטימען 2 קעשענע (S-IIP) KRASG12C ינכיבאַטערז וואָס בינדן צו און רעאַגירן מיט די גדפּ-געבונדן שטאַט פון KRAS, טראַפּינג עס אין אַן ינאַקטיוו קאַנפאָרמיישאַן.
צו זיין עפעקטיוו, די ינכיבאַטער מוזן האָבן הויך פּאָוטאַנסי און גיך ביינדינג קינעטיק. עס אויך מוזן האָבן אָפּטימאַל פאַרמאַקאָקינעטיק פּראָפּערטיעס צו האַלטן ויסשטעלן און געדויער פֿאַר אַ לאַנג גענוג צייט צו כאַפּן די גדפּ-געבונדן ינאַקטיוו שטאַט פון KRAS אַנדערגאָוינג אַ גיך נוקלעאָטידע ציקל.
די ינוועסטאַגייטערז דיזיינד און סינטאַסייזד ARS-1620 מיט מעדיצין-ווי פּראָפּערטיעס און ימפּרוווד פּאָוטאַנסי איבער ערשטער-דור קאַמפּאַונדז. יפעקטיוונאַס און קינעטיק אַריבער צעל שורות מיט די מוטאַנט אַללע זענען דאַן אַססעססעד צו באַשליסן אויב ציל אַקיאַפּאַנסי צו ינכיבאַט KRAS-GTP אין טומאָרס איז גענוג.
ינאַבישאַן פון צעל גראָוט, ווי געזונט ווי די מעגלעכקייט פון ניט-ספּעציפיש ריאַקשאַנז וואָס קען אָנווייַזן די פּאָטענציעל פֿאַר טאַקסיסאַטי, זענען עוואַלואַטעד.
צום סוף, צו אַססעסס ציל אַקיאַפּאַנסי אין וויוואָו, מויל ARS-1620 איז געווען געגעבן צו מיסע מיט געגרינדעט סובקוטאַנעאָוס קסענאָגראַפט מאָדעלס מיט KRAS p.G12C ווי אַ איין דאָזע, אָדער טעגלעך פֿאַר 5 טעג.
די ינוועסטאַגייטערז געמאלדן אַז ARS-1620 באטייטיק ינכיבאַטיד אָנוווקס גראָוט אין אַ דאָזע און צייט-אָפענגיק שטייגער מיט אנגעצייכנט אָנוווקס ראַגרעשאַן.
אין פינף קסענאָגראַפט מאָדעלס פון NSCLC צעל שורות אין מיסע, אַלע מאָדעלס ריספּאַנד נאָך צוויי צו דריי וואָכן פון באַהאַנדלונג, און פיר פון די פינף יגזיבאַטאַד אַ באַטייטיק סאַפּרעשאַן פון אָנוווקס גראָוט. אין אַדישאַן, ARS-1620 איז געזונט טאָלעראַטעד מיט קיין באמערקט קליניש טאַקסיסאַטי בעשאַס די באַהאַנדלונג צייַט.
"קאַלעקטיוולי, די אין וויוואָו זאָגן אַז ARS-1620 איז ברייט עפעקטיוו ווי אַ איין אַגענט אַריבער NSCLC מאָדעלס גיט דערווייַז פון באַגריף אַז אַ באַטייטיק טייל פון פּאַטיענץ מיט p.G12C KRAS מיוטיישאַנז קען נוץ פון KRASG12C-דירעקטעד טהעראַפּיעס," סטייטיד די מחברים.
זיי צוגעגעבן אַז ARS-1620 איז אַ דירעקט KRASG12C ינכיבאַטער פון קליין מאַלאַקיול וואָס איז שטאַרק, סעלעקטיוו, אָראַל ביאָאַוואַילאַבלע און געזונט טאָלעראַטעד.
פּאָסטן צייט: מאי-22-2018