da chop etilgan tadqiqotga ko'rahujayra,tadqiqotchilar KRASG12C uchun ARS-1602 deb nomlangan o'ziga xos inhibitorni ishlab chiqdilar, bu sichqonlarda o'sma regressiyasini keltirib chiqardi.
"Ushbu tadqiqot mutant KRASni tanlab nishonga olish mumkinligini in vivo dalillar bilan ta'minlaydi va ARS-1620 istiqbolli terapevtik salohiyatga ega KRASG12C-ga xos ingibitorlarning yangi avlodini ifodalaydi", deb ta'kidladi yetakchi muallif, Metyu R Jeyns, Wellspring Biosciences dan PhD. San-Diego, Kaliforniya va hamkasblar.
KRAS mutatsiyalari eng keng tarqalgan mutatsiyaga uchragan onkogendir va oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'smalarning taxminan 30% RAS mutatsiyalarini o'z ichiga oladi. Maxsus KRAS mutatsiyalari ma'lum o'sma turlarida ustunlik qiladi. Misol uchun, KRASG12C kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida (NSCLC) ustun mutatsiya bo'lib, u oshqozon osti bezi va kolorektal adenokarsinomalarda ham uchraydi.
Mutant KRAS o'simtalarning paydo bo'lishi va klinik qarshilikning markaziy omili sifatida ta'kidlangan keng tarqalganligi va o'nlab yillar davomida olib borilgan tadqiqotlarga qaramay, mutant KRAS o'jar maqsad bo'lib kelgan.
Turli xil strategiyalar KRASni nishonga olgan kichik molekulalarni aniqlashga harakat qildi, ammo ular hujayralardagi KRASning cheklangan bostirilishiga olib keldi. Bu mualliflarni KRASga xos ingibitorlarni, shu jumladan KRAS ning YaIM bilan bog'langan holatiga bog'langan va reaksiyaga kirishadigan 2-cho'ntak (S-IIP) KRASG12C ingibitorlarini, uni faol bo'lmagan konformatsiyada ushlab turadigan birikmani yaratishga undadi.
Samarali bo'lishi uchun inhibitor yuqori quvvatga va tez bog'lanish kinetikasiga ega bo'lishi kerak. Shuningdek, u tez nukleotid siklini boshdan kechirayotgan KRASning YaIM bilan bog'liq bo'lgan faol bo'lmagan holatini ushlab turish uchun uzoq vaqt davomida ta'sir qilish va davomiyligini saqlab turish uchun optimal farmakokinetik xususiyatlarga ega bo'lishi kerak.
Tekshiruvchilar ARS-1620 ni ishlab chiqdilar va sintez qildilar, ular dori-darmonga o'xshash xususiyatlarga ega va birinchi avlod birikmalariga nisbatan yaxshilangan quvvatga ega. Keyinchalik mutant allelli hujayra chiziqlari bo'ylab samaradorlik va kinetika o'simtalarda KRAS-GTPni inhibe qilish uchun maqsadli bandlik etarli yoki yo'qligini aniqlash uchun baholandi.
Hujayra o'sishini inhibe qilish, shuningdek, toksiklik potentsialini ko'rsatishi mumkin bo'lgan o'ziga xos bo'lmagan reaktsiyalar ehtimoli baholandi.
Nihoyat, in vivo jonli ravishda maqsadli bandlikni baholash uchun og'iz orqali ARS-1620 KRAS p.G12C ni o'z ichiga olgan teri osti ksenograft modellari bo'lgan sichqonlarga bitta dozada yoki har kuni 5 kun davomida berildi.
Tekshiruvchilar ARS-1620 o'simta o'sishini sezilarli darajada o'simta regressiyasi bilan dozaga va vaqtga bog'liq ravishda inhibe qilganligini xabar qildi.
Sichqonlarda NSCLC hujayra liniyalarining beshta ksenograft modelida barcha modellar ikki-uch haftalik davolanishdan so'ng javob berdi va beshdan to'rttasi o'simta o'sishini sezilarli darajada bostirishni ko'rsatdi. Bundan tashqari, ARS-1620 davolash davrida klinik toksiklik kuzatilmagan holda yaxshi muhosaba qilingan.
"Birgalikda, ARS-1620 ning NSCLC modellarida yagona agent sifatida keng ko'lamda samarali ekanligi haqidagi in vivo dalillar p.G12C KRAS mutatsiyalari bo'lgan bemorlarning muhim qismi KRASG12Cga yo'naltirilgan terapiyadan foydalanishi mumkinligi haqidagi kontseptsiyani isbotlaydi", dedi mualliflar.
Ular ARS-1620 to'g'ridan-to'g'ri KRASG12C kichik molekula inhibitori ekanligini qo'shimcha qildilar, u kuchli, selektiv, og'iz orqali biologik mavjud va yaxshi muhosaba qilinadi.
Xabar berish vaqti: 22-may-2018-yil