ตามการศึกษาที่ตีพิมพ์ในเซลล์นักวิจัยได้พัฒนาตัวยับยั้งเฉพาะสำหรับ KRASG12C ที่เรียกว่า ARS-1602 ซึ่งทำให้เกิดการถดถอยของเนื้องอกในหนู
“การศึกษานี้แสดงหลักฐานภายในร่างกายว่า KRAS กลายพันธุ์สามารถเลือกกำหนดเป้าหมายได้ และเผยให้เห็นว่า ARS-1620 เป็นตัวแทนของตัวยับยั้งเฉพาะของ KRASG12C รุ่นใหม่ที่มีศักยภาพในการรักษาที่น่าหวัง” Matthew R Janes ผู้เขียนนำจาก Wellspring Biosciences กล่าว ซานดิเอโก แคลิฟอร์เนีย และเพื่อนร่วมงาน
การกลายพันธุ์ของ KRAS เป็นยีนที่กลายพันธุ์โดยทั่วไปมากที่สุด และการวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าประมาณ 30% ของเนื้องอกมีการกลายพันธุ์ของ RAS การกลายพันธุ์ของ KRAS เฉพาะเจาะจงมีอิทธิพลเหนือประเภทของเนื้องอกเฉพาะ ตัวอย่างเช่น KRASG12C เป็นการกลายพันธุ์ที่เด่นชัดในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) และยังพบได้ในมะเร็งของต่อมในตับอ่อนและลำไส้ใหญ่ด้วย
แม้จะมีความแพร่หลายและการวิจัยหลายทศวรรษที่เน้นย้ำ KRAS กลายพันธุ์ในฐานะตัวขับเคลื่อนหลักของการเกิดเนื้องอกและการดื้อยาทางคลินิก แต่ KRAS กลายพันธุ์ยังคงเป็นเป้าหมายที่ดื้อรั้น
กลยุทธ์ต่างๆ ได้พยายามที่จะระบุโมเลกุลขนาดเล็กที่เป็นเป้าหมายของ KRAS แต่กลยุทธ์เหล่านี้ส่งผลให้มีการปราบปราม KRAS ในเซลล์อย่างจำกัด สิ่งนี้กระตุ้นให้ผู้เขียนออกแบบสารประกอบเพื่อปรับปรุงตัวยับยั้งเฉพาะของ KRAS ซึ่งรวมถึงตัวยับยั้ง KRASG12C ของ switch 2 Pocket (S-IIP) ที่ผูกมัดและทำปฏิกิริยากับสถานะ KRAS ที่ผูกมัดกับ GDP และกักขังไว้ในโครงสร้างที่ไม่ได้ใช้งาน
เพื่อให้มีประสิทธิผล สารยับยั้งจะต้องมีศักยภาพสูงและจลนพลศาสตร์ในการจับที่รวดเร็ว นอกจากนี้ยังต้องมีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เหมาะสมที่สุดเพื่อรักษาการสัมผัสและระยะเวลาเป็นเวลานานพอที่จะจับสถานะ KRAS ที่ไม่ได้ใช้งานซึ่งผูกกับ GDP ภายใต้วงจรนิวคลีโอไทด์ที่รวดเร็ว
ผู้วิจัยได้ออกแบบและสังเคราะห์ ARS-1620 ที่มีคุณสมบัติคล้ายยา และปรับปรุงประสิทธิภาพให้เหนือกว่าสารประกอบรุ่นแรก จากนั้นประเมินประสิทธิผลและจลนพลศาสตร์ข้ามสายเซลล์ที่มีอัลลีลกลายพันธุ์เพื่อตรวจสอบว่าการครอบครองเป้าหมายเพื่อยับยั้ง KRAS-GTP ในเนื้องอกเพียงพอหรือไม่
มีการประเมินการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ รวมถึงความเป็นไปได้ของปฏิกิริยาที่ไม่เฉพาะเจาะจงซึ่งอาจบ่งชี้ถึงความเป็นพิษได้
สุดท้าย เพื่อประเมินการครอบครองเป้าหมาย ภายในร่างกาย ARS-1620 ทางปากถูกมอบให้กับหนูที่มีแบบจำลองการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ใต้ผิวหนังซึ่งมี KRAS p.G12C เป็นขนาดยาเดี่ยว หรือทุกวันเป็นเวลา 5 วัน
ผู้วิจัยรายงานว่า ARS-1620 ยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกได้อย่างมีนัยสำคัญในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาและเวลา โดยที่เนื้องอกมีการถดถอยอย่างเห็นได้ชัด
ในแบบจำลองการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ห้าแบบของเซลล์ NSCLC ในหนู แบบจำลองทั้งหมดตอบสนองหลังการรักษาสองถึงสามสัปดาห์ และสี่ในห้าแบบแสดงการยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ ARS-1620 ยังทนต่อยาได้ดีโดยไม่มีความเป็นพิษทางคลินิกที่สังเกตได้ในระหว่างระยะเวลาการรักษา
“โดยรวมแล้ว หลักฐานภายในร่างกายที่แสดงให้เห็นว่า ARS-1620 มีประสิทธิภาพในวงกว้างในฐานะสารตัวเดียวในแบบจำลอง NSCLC ให้ข้อพิสูจน์แนวคิดที่ว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์ของ p.G12C KRAS อาจได้รับประโยชน์จากการรักษาที่ควบคุมโดย KRASG12C” ผู้เขียนระบุ
พวกเขาเสริมว่า ARS-1620 เป็นตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็ก KRASG12C โดยตรงซึ่งมีศักยภาพ เลือกได้ ดูดซึมได้ทางปาก และทนได้ดี
เวลาโพสต์: May-22-2018