ARS-1620: KRAS-మ్యూటాంట్ క్యాన్సర్‌లకు మంచి కొత్త నిరోధకం

లో ప్రచురించబడిన ఒక అధ్యయనం ప్రకారంసెల్,పరిశోధకులు KRASG12C కోసం ARS-1602 అనే నిర్దిష్ట నిరోధకాన్ని అభివృద్ధి చేశారు, ఇది ఎలుకలలో కణితి తిరోగమనాన్ని ప్రేరేపించింది.

"ఈ అధ్యయనం ఉత్పరివర్తన చెందిన KRASని ఎంపికగా లక్ష్యంగా చేసుకోవచ్చని వివో సాక్ష్యాలను అందిస్తుంది మరియు ఆశాజనకమైన చికిత్సా సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉన్న కొత్త తరం KRASG12C- నిర్దిష్ట నిరోధకాలను సూచిస్తున్నట్లు ARS-1620 వెల్లడిస్తుంది" అని వెల్‌స్ప్రింగ్ బయోసైన్సెస్ నుండి ప్రధాన రచయిత, మాథ్యూ ఆర్ జేన్స్, PhD పేర్కొన్నారు. శాన్ డియాగో, CA మరియు సహచరులు.

KRAS ఉత్పరివర్తనలు సాధారణంగా పరివర్తన చెందిన ఆంకోజీన్ మరియు సుమారు 30% కణితుల్లో RAS ఉత్పరివర్తనలు ఉన్నాయని ముందస్తు పరిశోధనలో తేలింది. నిర్దిష్ట KRAS ఉత్పరివర్తనలు నిర్దిష్ట కణితి రకాల్లో ఆధిపత్యం చెలాయిస్తాయి. ఉదాహరణకు KRASG12C అనేది నాన్-స్మాల్ సెల్ ఊపిరితిత్తుల క్యాన్సర్ (NSCLC)లో ప్రధానమైన మ్యుటేషన్, మరియు ఇది ప్యాంక్రియాటిక్ మరియు కొలొరెక్టల్ అడెనోకార్సినోమాస్‌లో కూడా కనిపిస్తుంది.

ట్యూమోరిజెనిసిస్ మరియు క్లినికల్ రెసిస్టెన్స్ యొక్క కేంద్ర డ్రైవర్‌గా ఉత్పరివర్తన KRASని హైలైట్ చేసే ప్రాబల్యం మరియు దశాబ్దాల పరిశోధన ఉన్నప్పటికీ, ఉత్పరివర్తన KRAS మొండి పట్టుదలగల లక్ష్యం.

KRASని లక్ష్యంగా చేసుకునే చిన్న అణువులను గుర్తించడానికి అనేక రకాల వ్యూహాలు ప్రయత్నించాయి, అయితే అవి కణాలలో KRAS యొక్క పరిమిత అణచివేతకు దారితీశాయి. ఇది స్విచ్ 2 పాకెట్ (S-IIP) KRASG12C ఇన్హిబిటర్‌లతో సహా KRAS-నిర్దిష్ట ఇన్హిబిటర్‌లను మెరుగుపరచడానికి ఒక సమ్మేళనాన్ని రూపొందించడానికి రచయితలను ప్రేరేపించింది, ఇవి KRAS యొక్క GDP-బౌండ్ స్థితికి కట్టుబడి మరియు ప్రతిస్పందిస్తాయి, దానిని నిష్క్రియాత్మక ఆకృతిలో బంధిస్తాయి.

ప్రభావవంతంగా ఉండాలంటే, నిరోధకం అధిక శక్తి మరియు వేగవంతమైన బైండింగ్ గతిశాస్త్రం కలిగి ఉండాలి. వేగవంతమైన న్యూక్లియోటైడ్ చక్రంలో ఉన్న KRAS యొక్క GDP-బౌండ్ నిష్క్రియ స్థితిని సంగ్రహించడానికి తగినంత కాలం పాటు బహిర్గతం మరియు వ్యవధిని నిర్వహించడానికి ఇది సరైన ఫార్మకోకైనటిక్ లక్షణాలను కలిగి ఉండాలి.

పరిశోధకులు ARS-1620ని డ్రగ్-వంటి లక్షణాలతో రూపొందించారు మరియు సంశ్లేషణ చేసారు మరియు మొదటి తరం సమ్మేళనాల కంటే మెరుగైన శక్తిని పెంచారు. కణితుల్లో KRAS-GTPని నిరోధించడానికి లక్ష్య ఆక్యుపెన్సీ సరిపోతుందా అని నిర్ధారించడానికి ఉత్పరివర్తన యుగ్మ వికల్పంతో సెల్ లైన్‌ల అంతటా ప్రభావం మరియు గతిశాస్త్రం అంచనా వేయబడ్డాయి.

కణాల పెరుగుదల నిరోధం, అలాగే విషపూరితం యొక్క సంభావ్యతను సూచించే నిర్దిష్ట-కాని ప్రతిచర్యల సంభావ్యత మూల్యాంకనం చేయబడింది.

చివరగా, vivoలో లక్ష్య ఆక్యుపెన్సీని అంచనా వేయడానికి, KRAS p.G12Cని ఒకే డోస్‌గా లేదా ప్రతిరోజూ 5 రోజులపాటు కలిగి ఉన్న సబ్‌కటానియస్ జెనోగ్రాఫ్ట్ మోడల్‌లతో మౌఖిక ARS-1620 ఎలుకలకు అందించబడింది.

గుర్తించబడిన కణితి రిగ్రెషన్‌తో ARS-1620 కణితి పెరుగుదలను డోస్- మరియు సమయ-ఆధారిత పద్ధతిలో గణనీయంగా నిరోధించిందని పరిశోధకులు నివేదించారు.

ఎలుకలలోని NSCLC సెల్ లైన్ల యొక్క ఐదు జెనోగ్రాఫ్ట్ మోడళ్లలో, అన్ని నమూనాలు రెండు నుండి మూడు వారాల చికిత్స తర్వాత ప్రతిస్పందించాయి మరియు ఐదులో నాలుగు కణితి పెరుగుదలను గణనీయంగా అణచివేయడాన్ని ప్రదర్శించాయి. అదనంగా, ARS-1620 చికిత్స కాలంలో గమనించిన క్లినికల్ టాక్సిసిటీ లేకుండా బాగా తట్టుకోబడింది.

"సమిష్టిగా, NSCLC మోడల్‌లలో ఒకే ఏజెంట్‌గా ARS-1620 విస్తృతంగా ప్రభావవంతంగా ఉందని ఇన్ వివో సాక్ష్యం p.G12C KRAS ఉత్పరివర్తనలు ఉన్న రోగులలో గణనీయమైన భాగం KRASG12C- దర్శకత్వం వహించిన చికిత్సల నుండి ప్రయోజనం పొందవచ్చనే భావన యొక్క రుజువును అందిస్తుంది" అని రచయితలు పేర్కొన్నారు.

ARS-1620 అనేది ప్రత్యక్ష KRASG12C చిన్న మాలిక్యూల్ ఇన్హిబిటర్ అని వారు జోడించారు, ఇది శక్తివంతమైనది, ఎంపిక చేయబడినది, మౌఖికంగా జీవ లభ్యమైనది మరియు బాగా తట్టుకోగలదు.