Kulingana na utafiti uliochapishwa katikaKiini,watafiti wameunda kizuizi mahususi cha KRASG12C kiitwacho ARS-1602 ambacho kilichochea kurudi nyuma kwa uvimbe kwenye panya.
"Utafiti huu unatoa ushahidi thabiti kwamba KRAS inayobadilika inaweza kulengwa kwa kuchagua, na inafichua ARS-1620 kama inawakilisha kizazi kipya cha vizuizi mahususi vya KRASG12C vyenye uwezo mzuri wa matibabu," alibainisha mwandishi mkuu, Matthew R Janes, PhD, kutoka Wellspring Biosciences in. San Diego, CA, na wenzake.
Mabadiliko ya KRAS ndiyo yanayobadilika mara kwa mara ya onkojeni na utafiti wa awali umeonyesha kuwa takriban 30% ya uvimbe huwa na mabadiliko ya RAS. Mabadiliko mahususi ya KRAS hutawala ndani ya aina mahususi za uvimbe. Kwa mfano KRASG12C ni mabadiliko makubwa katika saratani ya mapafu ya seli isiyo ndogo (NSCLC), na pia hupatikana katika adenocarcinomas ya kongosho na colorectal.
Licha ya kuenea na miongo kadhaa ya utafiti unaoangazia KRAS inayobadilika kama kichocheo kikuu cha tumorigenesis na ukinzani wa kiafya, KRAS inayobadilika imekuwa shabaha ya ukaidi.
Mikakati mbalimbali imejaribu kutambua molekuli ndogo zinazolenga KRAS, lakini zimesababisha ukandamizaji mdogo wa KRAS katika seli. Hili liliwapa motisha waandishi kubuni mchanganyiko wa kuboresha vizuizi mahususi vya KRAS, ikijumuisha vizuizi vya mfukoni vya swichi 2 (S-IIP) KRASG12C ambavyo hufunga na kuitikia hali inayofungamana na Pato la Taifa ya KRAS, na kuiweka katika hali isiyofanya kazi.
Ili kuwa na ufanisi, inhibitor lazima iwe na potency ya juu na kinetics ya haraka ya kumfunga. Pia ni lazima iwe na sifa bora za kifamasia ili kudumisha mfiduo na muda kwa muda mrefu wa kutosha ili kunasa hali ya kutofanya kazi inayofungamana na Pato la Taifa ya KRAS inayopitia mzunguko wa kasi wa nyukleotidi.
Wachunguzi walibuni na kusanisi ARS-1620 ikiwa na sifa zinazofanana na dawa, na kuboresha uwezo wa misombo ya kizazi cha kwanza. Ufanisi na kinetiki katika safu zote za seli zilizo na aleli inayobadilika ilitathminiwa ili kubaini ikiwa nafasi inayolengwa ya kuzuia KRAS-GTP katika vivimbe ilitosha.
Uzuiaji wa ukuaji wa seli, pamoja na uwezekano wa athari zisizo maalum ambazo zinaweza kuonyesha uwezekano wa sumu, zilitathminiwa.
Hatimaye, ili kutathmini umilikaji lengwa katika vivo, simulizi ya ARS-1620 ilitolewa kwa panya walio na miundo ya xenografti ya chini ya ngozi iliyo na KRAS p.G12C kama dozi moja, au kila siku kwa siku 5.
Wachunguzi waliripoti kuwa ARS-1620 ilizuia ukuaji wa tumor kwa njia inayotegemea kipimo na wakati na kurudi tena kwa tumor.
Katika mifano mitano ya xenograft ya mistari ya seli ya NSCLC katika panya, mifano yote ilijibu baada ya wiki mbili hadi tatu za matibabu, na nne kati ya tano zilionyesha ukandamizaji mkubwa wa ukuaji wa tumor. Kwa kuongezea, ARS-1620 ilivumiliwa vizuri na hakuna sumu ya kliniki iliyozingatiwa wakati wa matibabu.
"Kwa pamoja, ushahidi ulio wazi kwamba ARS-1620 ina ufanisi mkubwa kama wakala mmoja katika miundo ya NSCLC inatoa uthibitisho wa dhana kwamba sehemu kubwa ya wagonjwa walio na mabadiliko ya p.G12C KRAS wanaweza kufaidika na matibabu yanayoelekezwa na KRASG12C," walisema waandishi.
Waliongeza kuwa ARS-1620 ni kizuizi cha moja kwa moja cha molekuli ndogo cha KRASG12C ambacho ni chenye nguvu, kinachochagua, kinaweza kupatikana kwa mdomo, na kuvumiliwa vyema.
Muda wa kutuma: Mei-22-2018