Sipas një studimi të publikuar nëQelizë,Studiuesit kanë zhvilluar një frenues specifik për KRASG12C të quajtur ARS-1602 që nxiti regresionin e tumorit te minjtë.
"Ky studim ofron prova in vivo se KRAS mutanti mund të synohet në mënyrë selektive dhe zbulon ARS-1620 si një gjeneratë të re të frenuesve specifikë të KRASG12C me potencial terapeutik premtues," vuri në dukje autori kryesor, Matthew R Janes, PhD, nga Wellspring Biosciences në. San Diego, CA dhe kolegët.
Mutacionet KRAS janë onkogjeni më i zakonshëm me mutacion dhe hulumtimet e mëparshme kanë treguar se afërsisht 30% e tumoreve përmbajnë mutacione RAS. Mutacionet specifike KRAS dominojnë brenda llojeve specifike të tumorit. Për shembull, KRASG12C është një mutacion mbizotërues në kancerin e mushkërive me qeliza jo të vogla (NSCLC), dhe gjendet gjithashtu në adenokarcinomat e pankreasit dhe kolorektalit.
Megjithë prevalencën dhe dekadat e hulumtimit që nxjerrin në pah mutant KRAS si një shtytës qendror të tumorigjenezës dhe rezistencës klinike, KRAS mutant ka qenë një objektiv kokëfortë.
Një shumëllojshmëri strategjish janë përpjekur të identifikojnë molekula të vogla që synojnë KRAS, por ato kanë rezultuar në shtypjen e kufizuar të KRAS në qeliza. Kjo i motivoi autorët të hartonin një përbërje për të përmirësuar frenuesit specifikë të KRAS, duke përfshirë frenuesit KRASG12C të xhepit 2 (S-IIP) që lidhen dhe reagojnë me gjendjen e lidhur me GDP të KRAS, duke e bllokuar atë në një konformacion joaktiv.
Për të qenë efektiv, frenuesi duhet të ketë fuqi të lartë dhe kinetikë lidhëse të shpejtë. Gjithashtu duhet të ketë veti farmakokinetike optimale për të ruajtur ekspozimin dhe kohëzgjatjen për një kohë mjaft të gjatë për të kapur gjendjen joaktive të lidhur me GDP të KRAS që i nënshtrohet një cikli të shpejtë nukleotid.
Hetuesit projektuan dhe sintetizuan ARS-1620 me veti të ngjashme me ilaçin dhe fuqinë e përmirësuar mbi komponimet e gjeneratës së parë. Efektiviteti dhe kinetika nëpër linjat qelizore me alelin mutant u vlerësuan më pas për të përcaktuar nëse okupimi i objektivit për të frenuar KRAS-GTP në tumore ishte i mjaftueshëm.
U vlerësua frenimi i rritjes së qelizave, si dhe mundësia e reaksioneve jo specifike që mund të tregojnë potencialin për toksicitet.
Së fundi, për të vlerësuar zënkën e synuar in vivo, ARS-1620 nga goja iu dha minjve me modele ksenografike nënlëkurore të vendosura që mbanin KRAS p.G12C si një dozë e vetme, ose çdo ditë për 5 ditë.
Hetuesit raportuan se ARS-1620 frenonte ndjeshëm rritjen e tumorit në një mënyrë të varur nga doza dhe koha me regresion të theksuar të tumorit.
Në pesë modele ksenografti të linjave qelizore NSCLC në minj, të gjitha modelet u përgjigjën pas dy deri në tre javë trajtim, dhe katër nga pesë shfaqën shtypje të konsiderueshme të rritjes së tumorit. Përveç kësaj, ARS-1620 u tolerua mirë pa asnjë toksicitet klinik të vërejtur gjatë periudhës së trajtimit.
"Së bashku, provat in vivo që ARS-1620 është gjerësisht efikas si një agjent i vetëm në modelet e NSCLC ofron prova të konceptit se një pjesë e konsiderueshme e pacientëve me mutacione p.G12C KRAS mund të përfitojnë nga terapitë e drejtuara nga KRASG12C," thanë autorët.
Ata shtuan se ARS-1620 është një frenues i drejtpërdrejtë i molekulës së vogël KRASG12C që është i fuqishëm, selektiv, i disponueshëm nga goja dhe i toleruar mirë.
Koha e postimit: Maj-22-2018